生物技術估值特性和最佳實踐

執行摘要

介紹

如果您對生物技術領域感興趣或有經驗，那麼收入很少或沒有收入的生物技術公司仍然價值數十億也就不足為奇了。 考慮一下 2017 年最著名的生物技術併購交易，當時吉利德以近 120 億美元的價格收購了 Kite Pharma。 在交易達成時，Kite 仍處於虧損狀態，累計赤字超過 6 億美元，但重要的是，它還擁有治療癌症的 CAR-T 細胞療法管道。 風箏不一定是異常。 納斯達克生物技術指數 (NBI) 公司中近 80% 的成分股公司沒有盈利； 超過 150 家公司，市值超過 2500 億美元。 而且，在過去十年中，風險投資對生物技術的平均投資翻了一番多，從 2005 年的 46 億美元增加到 2015 年的 129 億美元。作為機構股權投資者，很明顯這不能簡單地用投資者的熱情來解釋。 相反，它旨在證明管道通常可以證明公司的價值。

本文探討瞭如何評估生物製藥公司的此類管道，特別關注製藥公司（而不是那些不專注於藥物開發但專注於其他醫療保健設備的公司）。 我們將從生物技術公司的估值與其他資產的估值有何不同開始。 然後，我們將專注於風險調整後的 NPV 估值方法，最後討論幾個相關主題：（i）人們如何考慮多種候選藥物的投資組合，以及（ii）價值如何受到影響投資者或收購者的特徵。

為什麼我們需要了解生物技術管道估值？

藥物開發成本高昂。 一項著名的研究估計，開發一種成功的藥物（通常涉及許多失敗的嘗試）的總成本超過 25 億美元。 其他研究（見下表）顯示總成本約為 14 億美元。 這一數字低於上述 25 億美元的估計，因為後者還包括對投資資本機會成本的估計，而前者僅代表自付費用。

因此，藥物開發從一開始就需要大量資金。 簡而言之，啟動一家製藥公司幾乎是不可能的，因此從一開始以及在開發週期的各個階段都需要投資者。 這些投資者可以包括風險資本家（例如 Domain、HCV、MPM 等人）、戰略投資者（即其他製藥公司）以及公開市場投資者（這就是為什麼我們最終在NBI)。 為生物技術籌集資金本身很容易成為一篇文章，但投資者和創始人/生物技術高管都需要掌握估值——即使是獲批的、可上市的產品也可能在未來很多年。

及時說明：如果您正在從亞洲閱讀本文，您可能知道香港證券交易所最近允許生物技術公司在沒有收入或利潤的情況下上市，其估值將需要我們將在本文中討論的內容。

為什么生物技術管道估值不同

生物技術公司不是您在 MBA 和/或 CFA 課程中學會重視的標準小部件製造商。 繼續閱讀以了解該行業特有的一些獨特特徵。

什麼收入？

正如我們已經指出的，許多生物技術公司還沒有收入，更不用說盈利能力或現金流量指標了。 事實上，在藥物獲批之前的現金流量將顯著為負數。 這意味著像 EV/EBITDA 或 P/E 這樣的“標準”估值倍數不太相關。 還有一些替代倍數，例如電動汽車/投資研發，這本質上是基於成本的估值。 比較估值方法是另一種流行的方法，它利用公開市場可比或可比併購交易。 它通常不適用，因為大多數生物技術公司都是特殊的，因此對有限的使用進行了比較分析。 我們將在下面回顧另一種估值方法。

即使對於更成熟的生物技術公司來說，他們的歷史收入通常也足夠特殊，以至於仍然必須從頭開始進行估算，而不是依賴過去的公司內部經驗/數據，甚至來自其他可比公司作為預測的導軌。 換句話說，推斷過去趨勢的典型方法幾乎已經過時了。 例如，瑞士製藥研究公司 Idorsia 的當前管道見下文，並註意作用機制（藥物產生藥理作用的過程）和目標適應症（使用該藥物治療某種疾病）。

結構化的開發過程

生物技術公司也面臨著行業獨有的長期發展。 一種新藥從提交研究性新藥（美國的 IND）到上市、監管批准後的典型時間框架約為八年，如下圖所示。 在這八年中，該過程遵循研究、測試和 FDA 審查的結構化階段，在此期間藥物可能會失敗。

毒品輪盤賭：紅色還是黑色？

簡單地說，一種藥物最終是有效還是無效。 即使有效，也可能會或可能不會獲得監管機構的批准。 在獲得批准之前，藥物會經歷一個結構化的過程（臨床前和臨床試驗），在任何時候它們都可能失敗——一旦失敗，這個過程通常是不可逆轉的。 這代表了與大多數其他業務不同的風險狀況，結果分佈不那麼二元。 用矽谷的話說，通常很難“調整”失敗的藥物。 誠然，在早期階段，非生物技術的初創公司，失敗也是一個可能的結果，但如果初創公司沒有失敗，那麼結果的分佈相當廣泛：那個新的移動應用程序可能會獲得數千次或數千萬次的下載，從而對收入、現金流和價值產生影響。 而且，當非生物技術初創公司遇到困難時，他們幾乎會定期調整商業模式以求生存。 讓您回想起 Netflix 在成為流媒體服務之前是一家 DVD 郵購公司，或者 Instagram 在轉變為當今占主導地位的照片應用之前是一個具有遊戲和照片元素的簽到應用程序。

因此，我們需要在估值分析中反映這種不同的風險狀況，例如在創建貼現現金流 (DCF) 和選擇適當的貼現率時。 從廣義上講，我們可以通過兩種方式來解決這個問題：

• 首先，我們可以假設一個積極的結果（即藥物有效、獲得批准和收入），但通過使用高貼現率來反映風險（階段越早，貼現率越高，因為風險越高）。 這本質上是“風險投資方法”，也用於非生物技術初創公司。
• 或者，我們可以通過構建多個結果場景並對它們進行概率加權來明確反映結果的不可預測性。 這些場景可能包括“在第一階段失敗”、“在第二階段失敗”等等。 由於在藥物開發中，我們有一個結構化的流程，其中包含相當明確的場景，因此這種方法使我們能夠比 VC 方法更精確地考慮風險，VC 方法有效地將所有風險納入其高貼現率。 因此，這種方法，即風險調整後的 NPV ，是本文其餘部分的重點。

推薦的生物技術估值方法：風險調整後的 NPV

風險調整後的淨現值包括兩個主要部分：預計現金流和情景概率。 我們將首先預測情景的現金流量，然後是各種情景的概率。

現金流量預測

正如我們之前提到的，藥物足夠獨特，我們必須從頭開始建立這些現金流預測。 讓我們首先看一個典型的、程式化的現金流量概況，然後分析每個現金流量驅動因素。

發展階段

在最初幾年，由於藥物的研發費用，只有流出。 每種藥物的這些成本會有所不同，具體取決於諸如發現和臨床前階段的迭代次數、臨床前和臨床試驗期間所需的實驗設計等因素。 它基本上包括上圖中顯示流出的年份。

收入/市場階段

當藥物進入市場時，為了得出收入（和利潤）預測，我們需要估計以下關鍵驅動因素。 請注意，我們顯然可以將此框架開發為更複雜的子驅動程序，但在這篇概述文章中將重點關注最重要的驅動程序。 在下一節中，為了估算收入，我們將大致遵循 Arthur Cook 的《製藥行業預測》一書中列出的步驟（我們將使用灰色框中顯示的一些驅動因素）：

潛在客戶/患者數量

藥物的潛在客戶數量是患有目標疾病的人群的一個子集——我們通過漏斗中的一系列過濾器得出一個粗略的估計，再次大致遵循 Arthur Cook：

• 首先，您需要了解有多少人患有該療法打算治療的疾病（疾病的患病率。注意將其與發病率分開，即新病例的發生率）。 您可以在互聯網上找到來自世界衛生組織 (WHO) 或美國疾病控制與預防中心 (CDC) 等來源的估計值。
• 其次，您需要假設有多少患者會根據他們的病情實際服用藥物。 這要求患者被診斷出患有該病症（並且要被診斷出，通常患者必須有症狀），接受治療，並且在藥物的範圍內。
• 第三，您需要將患者範圍限制在藥物實際獲得監管批准的地區（包括美國 FDA、歐盟 EMA 和日本 PMDA 在內的主要監管機構）。
• 第四，你需要對藥物的市場份額做出假設，以防有競爭的治療選擇。 像往常一樣，互聯網搜索（如在 CDC 網站上）將為您提供現有的治療方案（如果有）。

價錢

定價至關重要，除其他外，將取決於製藥公司對治療的研發投資以及治療的價值與競爭治療選擇（如果有的話）的充分回報的需要。

即使對於現有藥物，可靠的定價信息也很難獲得，但您可以在 Drugbank 等網站或一些付費數據提供商處找到一些信息。 請記住，由於（主要是非公開）利益相關者之間的談判，包括製藥公司、PBM、保險公司和 CMS。 試圖找出實際支付的平均價格有點類似於走進飛機並試圖找出平均乘客為他的票價支付的費用——而知道官方的全價並不能真正幫助你！

更不用說藥品定價的宏觀角度是一個潛在因素，特別是美國關於藥品定價的看似永久的政治辯論——顯然，投資者和生物技術高管需要密切關注這裡的發展，這將是我的疏忽。

從收入到利潤

藥品的毛利率通常非常高——斯特恩學院對數百家製藥/生物技術公司的研究表明，對於整個公司來說，它們的平均毛利率都處於 70 年代的低位。 然而，單獨來看，毛利率可能高達 90%。 Stern 的同一項研究顯示，平均銷售、一般和行政 (SG&A) 費用約佔收入的 26-28%，但當然，SG&A 還包括“G&A”部分，包括許多非銷售和營銷費用。 這張 Statista 表顯示了一些大型製藥公司的純營銷費用佔收入的百分比在 20 多歲到 20 歲左右。 然而，這些是整個、大型、多元化製藥公司的平均數字。 正如本文所指出的，對於任何特定的藥物，營銷費用的範圍可能很廣，並且取決於許多因素，例如藥物面臨的競爭程度。

增加和減少收入

收入/現金流曲線的形狀通常會遵循上面圖 XYZ 中的程式化曲線。 產能提升可能取決於不同地區的監管批准、製造實施和營銷戰略執行等因素。 例如，競爭性品牌治療方案的出現可能會影響緩降。

請注意，上面的程式化曲線最後的收入為零。 這是由於專利到期的影響以及隨後的仿製藥競爭。 在美國，標準的專利保護期是二十年。 但是，請記住，新藥通常會在流程的早期獲得專利——例如，在臨床前階段的動物試驗期間，通常仍需要 8-10 年才能真正進入市場，因此實際“受保護”的收入階段可能只有 10 年左右。 專利到期後，藥物的價格下降通常迅速而顯著：

可以指出一些潛在的緩解因素：

• 在美國，第一家仿製藥製造商擁有六個月的仿製藥銷售專營權； 品牌製造商也可以成為第一個仿製藥製造商，從而有效延長其保護期。 還有證據表明，品牌製造商成為仿製藥的先行者是值得的，即使它不是第一個——例如，本文提到了品牌製造商能夠獲得仿製藥 30-50% 銷售額的例子。他們的藥物的通用版本。
• 除了專利之外，還有其他可以想像的障礙，例如製造過程中的商業秘密或對必要供應（例如病毒載體）的鎖定，公司可以用來保護其藥物的地位。 然而，這些通常難以識別/預見，因此難以納入分析。
• 品牌製造商還可以嘗試通過對可申請專利的原始產品進行調整（例如，使用不同的交付系統）來擴大藥物收入。 另請參閱這篇文章，了解如何在專利到期的情況下從藥物中榨取更多收入的策略。

然而，藥物的現金流預測通常不假設專利到期後的任何現金流（以及終值）。

現金流量預測的其他影響因素

關於現金流量預測，人們還必須牢記對典型收入/現金流量曲線的任何潛在調整，我將僅提及兩個突出的例子。

• 夥伴關係。 （與其他製藥公司的）合作條款可能會影響任何階段的現金流。 例如，戰略合作夥伴可能會幫助研發和/或營銷費用以換取收入份額，從而有效地從下方和上方壓平現金流狀況。 下圖顯示了 CRISPR Therapeutics 管道的摘錄，其中可以看到兩個合作夥伴安排。 一個是與 Vertex 合作，除其他條件外，Vertex Pharmaceuticals 可以從 CRISPR Therapeutics 獲得治療許可（允許 Vertex 銷售其藥物/療法），以換取“未來開發、監管和銷售里程碑高達 4.2 億美元的費用”。目標，以及在商業化產品候選者的未來銷售中向低青少年支付個位數的特許權使用費。”

• 加快監管審查。 FDA 和 EMA 都為合格藥物提供了加速批准程序（“快速通道”/“突破性療法”/“加速批准”/“優先審查”指定在 FDA 和 EMA 指定）的潛力候選人，在這種情況下，現金流曲線會被壓縮或縮短。 例如，最近，FDA 允許加快開發 Lenti-D，該藥物治療腎上腺腦白質營養不良 (CALD)，這是一種罕見且危及生命的神經系統疾病。 不用說，我們必須在必要時調整現金流量預測，例如，當開發中的競爭藥物顯示出良好的結果時，我們可能因此不得不調整未來的市場份額假設。

治愈怎麼樣？

如果治療候選者提議完全治癒疾病而不是通過重複給藥來治療或管理它（我們在上面隱含地假設）怎麼辦？ 尤其是隨著第一個獲得批准的基因療法的出現，現在這種可能性越來越大。 這為我們的現金流預測帶來了一些有趣的結果，如下所述：

• 收入曲線可能看起來不同。 這是因為，從理論上講，該療法最初應該通過所有（可觸及的）患有該疾病的患者，但隨後（假設它可以在專利保護期間觸及其整個現有患者群體）僅適用於新病例（發生率）。 這個初始階段持續多長時間將取決於許多因素，包括條件本身。 迄今為止可能很少有先例，但作為一個例子，你可以認為世界衛生組織根除天花的成功計劃從 1966 年持續到 1980 年。 附帶說明一下，有時會有陰謀論，或者至少擔心製藥公司可能會失去動力去尋找治療方法，如本線程所示（其中包括做出對立的回應）。
• 定價和定價結構變得更具挑戰性。 製藥公司是否收取一次性的預付費用（如果是的話，如果患者復發，是否有“回扣”）或者可能是多年分期付款計劃，條件是患者不復發？ 而且，從銷售管轄權的法律角度來看，後一種選擇是否可行？ 順便說一句，這些一次性治療的價格變得非常高，因為當然，它們應該基本上反映了原本可以繼續護理的節省的 NPV。 製藥公司可能會爭辯說，價格應該/甚至還可以反映治癒者潛在的積極社會外部性的價值，因為例如，治愈失明的人可能會對社會產生更高的貢獻（就GDP）比盲目的。 在這個具體的例子中，Spark Therapeutics 治療遺傳性失明（“Luxturna”）的費用為每位患者/治療的 850,000 美元。

既然我們已經回顧了現金流量預測中的考慮因素，讓我們繼續討論我們將用來衡量這些現金流量的概率。

情景概率

那麼，一個候選藥物的成功概率應該是多少？ 作為一般原則，我們應該成為“優秀的貝葉斯主義者”，從合理的基本成功率開始，然後不斷調整以適應新的證據。

下表是關於該主題的各種研究的合併，顯示了從臨床開始，在藥物開發過程中每個階段的大致成功概率（上排）以及獲得藥物批准的累積概率（下排-因此，例如，通過 I 期的概率約為 65%，但從 I 期開始到獲批藥物的總體概率是90% × 65% × 40 × 65% = 15% ，如圖所示在下排）。 請注意，NDA 代表新藥申請，百分比是指 NDA 成功。

當然，這些是我們可以使用的最通用的基準利率，我們應該並且可以通過考慮候選藥物的治療領域或新穎性來提高利率，如下面的美銀美林圖表所示：

人們可能會提出對基本費率的進一步潛在調整，即使與藥物本身沒有任何關係，例如公司（其研發和監管團隊）在獲得藥物批准方面的記錄。

然後，只要有相關證據可用，就需要對基準利率進行調整。 最明顯的例子是通過臨床試驗階段，上面的表格已經提供了新的調整概率（但幸運的是，貝葉斯計算與表格編號匹配，例如，通過第一階段： 15% × 100% / 65% = 23% )。 微不足道的調整要少得多； 例如，假設競爭對手的一種藥物，可能針對相同的途徑，在臨床試驗中遇到問題。

開發場景樹

儘管基本費率很有幫助，但假設只有兩種情況（成功/失敗）通常過於簡單化。 如果我們有一個候選藥物進入第一階段，我們至少會面臨下面場景樹中描述的場景——顯然還有許多其他結果沒有在這個樹中捕獲。 請注意，美元金額以百萬為單位，代表每個節點的預期 NPV。 您會注意到這裡的成功概率與我們上面的匯總表中的不匹配，說明存在多種估計。

首先，請注意，藥物何時失敗顯然很重要——越晚，用於研發的資金就越多。 換句話說，信奉矽谷的口頭禪（字面意思）是值得的： “快速失敗，經常失敗”。 這與研發支出投資回報率下降的行業相關（例如，在德勤對十二家領先生物製藥公司的研究中，從 2010 年的 10.1% 降至 2016 年的 3.7%）。 一個人如何快速有效地快速失敗並且通常是一篇文章，請查看這篇關於大數據如何解決這個問題的 Toptal 文章。

其次，這種情景樹在 NDA 批准後停止，但可以想像，也可以為批准後階段（即收入階段）開發情景。 但是，該階段的結果分佈有望更加連續，以便人們通常可以使用預期值簡單地處理一個場景。

折現回到風險調整後的 NPV

一旦我們制定了情景及其各自的現金流和概率，我們需要將現金流折現到現在。 一方面，我們必須注意，我們已經通過情景捕捉到了一些不確定性/風險，因此我們不應該使用過高（風險投資法風格）的貼現率。 另一方面，我們處於早期階段，剩餘風險（未通過情景捕獲）越多，證明更高的貼現率是合理的。 以下是生物技術公司在不同成熟階段的一些示例貼現率：

正確解釋這種風險調整後的 NPV 很重要：它是一個預期值，掩蓋了一個潛在的結果分佈，它可以像接近二元一樣簡單（例如，一家公司有一種 III 期藥物正在籌備中）或更複雜對於一家在其開發管道中擁有多種藥物的公司而言，這將我們帶到了下一個主題：如何管理多種候選藥物。

多個候選藥物：投資組合視圖

讓我們用一個例子來了解一種藥物管道與一種藥物管道的不同之處。 在去生物技術投資會議的路上，一個街頭騙子拉住你，給你一個擲硬幣的遊戲：正面你贏 100 美元； 你一無所獲——你願意花多少錢來玩？ 然後，另一個街頭騙子出現並為您提供了一個稍微不同的遊戲：他將擲硬幣十次，每次出現正面時您都會贏得 10 美元——在這種情況下，您會花多少錢玩？ 讓我們檢查一下潛在的結果分佈——從數學上講，左邊是伯努利分佈，右邊是二項分佈：

在任一遊戲中，您的預期獎金實際上都是 50 美元； 但是，您可以很容易地看到並直觀地理解 1 硬幣翻轉遊戲“風險更大”。 為了量化這種風險，我們可以查看您的獎金的標準差——擲 1 次硬幣的遊戲為 50 美元，而擲 10 次硬幣的遊戲約為 16 美元。 因此，如果你被迫以 50 美元的“公平”價格玩遊戲，大多數人會選擇第二款遊戲——它的風險調整後回報優於第一款遊戲，我們將在下面返回這一點。

當然，現在你已經明白我們可以用（例如）“III期藥物”代替“拋硬幣”，並將概率設置為適當的概率，在這種情況下，如上表所示為65%（忽略後面的NDA 階段）——一個對我們有利的硬幣！ 一個拋硬幣的案例是一家公司只有一種此類 III 期藥物在其管道中，而十個拋硬幣的案例可能是一家公司有十個 III 期藥物，或者（從例如生物技術投資者的角度）幾個companies with a total of ten phase III drugs in their pipelines (each single company may have as few as just one pipeline drug).

Even if we just stick to a simple fail/success binary outcome, you can see that the number of potential outcomes scales exponentially with the number of drugs (n), specifically: 2 ⁿ . Once we add in all necessary intermediate scenarios, as per the discussion above, things can get unwieldy quickly and too cumbersome to calculate by hand or on a spreadsheet. My choice would be to run a Monte Carlo simulation in an appropriate computing environment—not Excel!—eg, R. The simulation essentially “flips coins” (respecting the input probabilities the user provides) at every outcome node and runs a large number of trials, eventually covering/providing a meaningful sample of outcomes that could happen in the real world. The Monte Carlo simulation hence outputs a distribution of outcomes (specifically, NPVs) on which you can then calculate statistics like the mean and standard deviation.

One caveat: The probabilities of success for several drugs may not be statistically independent of each other—eg, imagine a company that has two (or even more) drugs that use the same innovative therapeutic approach, focusing on different conditions. In that case, the math becomes more complex and goes beyond the scope of this overview article.

So, in the line of comparing the coin flip games at the beginning of this section, how can one compare (in a quantified way) pipelines with several drugs against each other? This also goes beyond the scope of this article, but suffice to say we can borrow metrics from finance that are designed to adjust returns for risk—eg, the Shape ratio or Sortino ratio. In general, though, one takeaway from this section should be that multiple drugs (especially if independent of each other) de-risk the drug portfolio, which is also the reason why a one-drug, pre-clinical biotech startup may have to offer 100%+ expected IRRs to its venture investor, whereas that same venture fund, benefiting from diversification, may get away with offering 20-30% IRRs to its investors.

Does this mean every biotech company should try to have several candidate drugs? 不必要。 This is a complex question that depends, inter alia, on things like the company's scientific, management, and financial capacity. If you have the world's best team to work on a specific therapeutic approach, you can intuitively see that forcing that team to diversify into other areas may be distracting and therefore possibly even increase risk. If a biotech company wants to de-risk, there are, of course, also other ways—notably, via partnerships whereby, eg, the company gives up some upside (revenue share) in exchange for limiting downside (sharing R&D and/or eventual marketing cost). In such a partnership, a biotech company's drug may also help to de-risk the other company's overall pipeline, which brings us to final discussion.

What Is the Pipeline Worth to Somebody Else?

There is standalone value (the subject of this article up to this point) and then there is the value of a company to somebody else (like a partner, investor, or acquirer), which takes into account factors such as:

• Operational synergies—eg, on R&D, manufacturing, or marketing
• “Strategic” synergies
• Financial synergies—eg, the other company may have a lower hurdle rate due to lower cost of capital. (think a big, diversified pharma company)
• The de-risking impact we discussed in the previous section—ie, improving the acquiring company's risk-adjusted expected returns

離別的思念

As a finance professional and enthusiastic hobby biologist who loves to read biology books and take open online medicine courses, I am inclined to close on the following note: I hope that while the scientific work is the most important value driver of a biotech company, there is room for savvy financial experts to add value, such as tasks like conceiving and negotiating partnerships that increase risk-adjusted returns and hence value to all sides. As prominent biotech investor Stephen Diggle noted in a recent Bloomberg article: “Bringing financial expertise to fledgling biotech companies helps create value because management consists mostly of scientists who focus on research and development.” Of course, if the financial expert has some domain expertise and is passionate about the science, all the better!