Biotech-Bewertungseigenheiten und Best Practices

Zusammenfassung

Einführung

Wenn Sie sich für Biotech interessieren oder Erfahrung darin haben, sollte es Sie nicht überraschen, dass Biotech-Unternehmen mit geringen oder gar keinen Einnahmen immer noch Milliarden wert sein können. Betrachten Sie den prominentesten Biotech-M&A-Deal 2017, als Gilead Kite Pharma für fast 12 Milliarden US-Dollar kaufte. Zum Zeitpunkt der Transaktion machte Kite mit einem kumulierten Defizit von über 600 Millionen US-Dollar immer noch Verluste, aber bezeichnenderweise verfügte es auch über eine Pipeline von CAR-T-Zelltherapien zur Behandlung von Krebs. Kite war nicht unbedingt eine Anomalie. Fast 80 % der im Nasdaq Biotech Index (NBI) enthaltenen Unternehmen haben keine Gewinne; über 150 Unternehmen mit einer Marktkapitalisierung von über 250 Milliarden US-Dollar. Und die durchschnittliche VC-Investition in Biotech hat sich in den letzten zehn Jahren mehr als verdoppelt, von 4,6 Milliarden US-Dollar im Jahr 2005 auf 12,9 Milliarden US-Dollar im Jahr 2015. Als institutionelle Aktieninvestoren ist klar, dass dies nicht einfach durch den Überschwang der Anleger erklärt werden kann. Vielmehr soll es zeigen, dass die Pipeline oft den Wert eines Unternehmens rechtfertigt.

Dieser Artikel untersucht, wie solche Pipelines von Biopharmaunternehmen bewertet werden können, wobei der Schwerpunkt auf Pharmaunternehmen liegt (und nicht auf Unternehmen, die sich nicht auf die Arzneimittelentwicklung, sondern auf andere Gesundheitsprodukte konzentrieren). Wir beginnen damit, wie sich die Bewertungen von Biotech-Unternehmen von der Bewertung anderer Vermögenswerte unterscheiden. Dann konzentrieren wir uns auf die risikoadjustierte NPV-Bewertungsmethodik und schließen mit einer Diskussion einiger relevanter Themen: (i) wie man über Portfolios mit mehreren Medikamentenkandidaten nachdenken kann und (ii) wie der Wert beeinflusst werden kann die Merkmale des Investors oder Erwerbers.

Warum müssen wir die Bewertung von Biotech-Pipelines verstehen?

Die Medikamentenentwicklung ist teuer. Eine bekannte Studie schätzt, dass die Gesamtkosten für die Entwicklung eines erfolgreichen Medikaments (was normalerweise viele fehlgeschlagene Versuche mit sich bringt) 2,5 Milliarden US-Dollar übersteigen. Andere Studien (siehe Tabelle unten) zeigen Kosten in Höhe von rund 1,4 Milliarden US-Dollar. Diese Zahl ist niedriger als die obige Schätzung von 2,5 Milliarden US-Dollar, da letztere auch eine Schätzung der Opportunitätskosten des investierten Kapitals enthält, während erstere nur Auslagen darstellt.

Daher erfordert die Arzneimittelentwicklung von Anfang an viel Kapital. Einfach gesagt, es ist fast unmöglich, ein Pharmaunternehmen zu gründen und daher Investoren von Anfang an sowie zu verschiedenen Zeitpunkten während des Entwicklungszyklus zu benötigen. Zu diesen Investoren können Risikokapitalgeber (Leute wie z. B. Domain, HCV, MPM und viele andere), strategische Investoren (d. h. andere Pharmaunternehmen) und auch öffentliche Marktinvestoren gehören (weshalb wir am Ende mit so vielen Unternehmen in der NBI). Fundraising für Biotech ist leicht ein Artikel für sich, aber sowohl Investoren als auch Gründer/Biotech-Führungskräfte müssen die Bewertung beherrschen – selbst wenn ein zugelassenes, marktfähiges Produkt viele Jahre in der Zukunft liegen mag.

Zur rechten Zeit: Wenn Sie dies aus Asien lesen, wissen Sie wahrscheinlich, dass die Hongkonger Börse kürzlich die Notierung von Biotech-Unternehmen ohne Einnahmen oder Gewinne zugelassen hat, deren Bewertung das erfordert, was wir in diesem Artikel besprechen werden.

Warum die Bewertung von Biotech-Pipelines anders ist

Biotech-Firmen sind nicht Ihre Standard-Widget-Hersteller, die Sie in Ihren MBA- und/oder CFA-Kursen zu schätzen gelernt haben. Lesen Sie weiter, um einige der branchenspezifischen Besonderheiten zu verstehen.

Welche Einnahmen?

Wie wir bereits angemerkt haben, haben viele Biotech-Unternehmen noch keine Einnahmen, geschweige denn Rentabilitäts- oder Cashflow-Maßnahmen. Tatsächlich werden die Cashflows vor der Zulassung eines Medikaments deutlich negativ sein. Das bedeutet, dass „normale“ Bewertungsmultiplikatoren wie EV/EBITDA oder P/E weniger relevant sind. Es gibt einige alternative Multiplikatoren wie EV/investierte F&E, bei denen es sich im Wesentlichen um eine kostenbasierte Bewertung handelt. Die vergleichende Bewertungsmethode ist eine weitere beliebte Methode, die Vergleichswerte auf dem öffentlichen Markt oder vergleichbare M&A-Transaktionen verwendet. Es ist oft nicht anwendbar, da die meisten Biotech-Unternehmen eigenwillig sind und daher vergleichende Analysen nur von begrenztem Nutzen sind. Wir werden unten eine alternative Bewertungsmethode betrachten.

Selbst für etabliertere Biotech-Unternehmen sind ihre historischen Einnahmen in der Regel so idiosynkratisch, dass Schätzungen immer noch von Grund auf neu erstellt werden müssen, anstatt sich auf frühere unternehmensinterne Erfahrungen/Daten oder sogar auf andere, vergleichbare Unternehmen als Leitplanken für Prognosen zu verlassen. Mit anderen Worten, der typische Ansatz für Projektionen, vergangene Trends zu extrapolieren, ist ziemlich out. Sehen Sie sich beispielsweise unten die aktuelle Pipeline des Schweizer Pharmaforschungsunternehmens Idorsia an und beachten Sie die Bandbreite und Vielfalt sowohl des Wirkmechanismus (der Prozess, durch den das Medikament eine pharmakologische Wirkung hervorruft) als auch der Zielindikationen (die Verwendung dieses Medikaments zur Behandlung von a bestimmte Krankheit).

Strukturierter Entwicklungsprozess

Auch Biotech-Unternehmen stehen vor einer langen Entwicklungsphase, die einzigartig in der Branche ist. Ein typischer Zeitrahmen für ein neues Medikament von der Einreichung des Investigational New Drug (IND in den USA) bis zum Markteintritt und nach der behördlichen Zulassung beträgt etwa acht Jahre, wie in der folgenden Grafik dargestellt. Während dieser acht Jahre folgt der Prozess strukturierten Forschungs-, Test- und FDA-Überprüfungsphasen, in denen das Medikament versagen kann.

Drogenroulette: Rot oder Schwarz?

Vereinfacht gesagt ist ein Medikament letztendlich bei der Behandlung wirksam oder nicht. Selbst wenn es wirksam ist, kann es von den Aufsichtsbehörden genehmigt werden oder nicht. Vor der Zulassung durchlaufen Medikamente einen strukturierten Prozess (vorklinische und klinische Studien), an dem sie jederzeit versagen können – und wenn sie einmal versagen, ist der Prozess oft irreversibel. Das stellt ein anderes Risikoprofil dar als die meisten anderen Unternehmen, wo die Ergebnisverteilung weniger binär ist. In der Sprache des Silicon Valley ist es normalerweise sehr schwierig, ein versagendes Medikament zu „schwenken“. Zugegeben, in der Frühphase von Nicht-Biotech-Startups ist ein Scheitern ebenfalls ein wahrscheinliches Ergebnis, aber wenn das Startup nicht scheitert, gibt es eine ziemlich breite Streuung der Ergebnisse: Diese neue mobile App kann Tausende von Downloads oder Zehnmillionen von Downloads erhalten , mit den daraus resultierenden Auswirkungen auf Umsatz, Cashflow und Wert. Und wenn Nicht-Biotech-Startups in Schwierigkeiten geraten, passen sie fast routinemäßig ihre Geschäftsmodelle an, um zu überleben. Werfen Sie Ihre Erinnerungen zurück an die Zeit, als Netflix ein DVD-Versandhaus war, bevor es ein Streaming-Dienst war, oder als Instagram eine Check-in-App mit Gaming- und Fotoelementen war, bevor es sich zur heutigen dominierenden Foto-App wandelte.

Folglich müssen wir dieses unterschiedliche Risikoprofil in unserer Bewertungsanalyse widerspiegeln, z. B. bei der Erstellung eines abgezinsten Cashflows (DCF) und der Wahl des angemessenen Abzinsungssatzes. Im Großen und Ganzen gibt es zwei Möglichkeiten, wie wir vorgehen können:

• Erstens könnten wir von einem positiven Ergebnis ausgehen (d. h. Medikament wirkt, wird zugelassen und Einnahmen kommen durch), aber spiegeln das Risiko wider, indem wir einen hohen Abzinsungssatz verwenden (je früher das Stadium, desto höher der Abzinsungssatz aufgrund des höheren Risikos). Das ist im Wesentlichen die „Venture-Capital-Methode“, die auch bei Nicht-Biotech-Startups angewendet wird.
• Alternativ könnten wir die Unvorhersehbarkeit von Ergebnissen explizit widerspiegeln, indem wir eine Reihe von Ergebnisszenarien erstellen und diese mit Wahrscheinlichkeiten gewichten. Diese Szenarien könnten „Ausfall während Phase I“, „Ausfall während Phase II“ usw. beinhalten. Da wir in der Arzneimittelentwicklung einen strukturierten Prozess mit ziemlich definierten Szenarien haben, erlaubt uns diese Methode, Risiken viel genauer zu berücksichtigen als die VC-Methode, die praktisch alle Risiken in ihrem hohen Abzinsungssatz subsumiert. Auf diese Methode, den risikoadjustierten NPV , wird sich daher der Rest dieses Artikels konzentrieren.

Empfohlene Biotech-Bewertungsmethodik: Risikoadjustierter NPV

Der risikoadjustierte NPV umfasst zwei Hauptkomponenten: prognostizierte Cashflows und die Wahrscheinlichkeiten für die Szenarien. Wir werden zuerst die Cashflows für die Szenarien projizieren, dann die Wahrscheinlichkeiten für die verschiedenen Szenarien.

Cashflow-Prognosen

Wie bereits erwähnt, sind Medikamente so einzigartig, dass wir diese Cashflow-Prognosen von Grund auf neu erstellen müssen. Lassen Sie uns zunächst ein typisches, stilisiertes Cashflow-Profil betrachten und dann jeden der Cashflow-Treiber durchgehen.

Entwicklungsphase

In den Anfangsjahren gibt es nur Abflüsse aufgrund der F&E-Aufwendungen für das Medikament. Diese Kosten sind für jedes Medikament unterschiedlich und hängen von Faktoren wie der Anzahl der Iterationen während der Entdeckungs- und vorklinischen Phase, dem/den während vorklinischen und klinischen Studien erforderlichen experimentellen Design(s) und mehr ab. Es umfasst im Wesentlichen die Jahre, die in der obigen Grafik die Abflüsse zeigen.

Erlös-/Marktphase

Wenn das Medikament auf den Markt kommt, müssen wir die folgenden Schlüsseltreiber schätzen, um Umsatz- (und Gewinn-)Prognosen abzuleiten. Beachten Sie, dass wir dieses Framework natürlich zu immer komplizierteren Untertreibern entwickeln könnten, uns aber in diesem Übersichtsartikel auf die wichtigsten Treiber konzentrieren werden. Im folgenden Abschnitt folgen wir zur Umsatzschätzung grob den Schritten, die in Arthur Cooks Buch Forecasting for the Pharmaceutical Industry beschrieben sind (wir verwenden einige der Treiber, die in den grauen Kästchen dargestellt sind):

Anzahl potenzieller Kunden/Patienten

Die Anzahl der potenziellen Kunden eines Medikaments ist eine Untergruppe der Menschen, die an der Zielerkrankung leiden – wir kommen zu einer groben Schätzung, indem wir eine Reihe von Filtern in einem Trichter durchlaufen, wiederum grob nach Arthur Cook:

• Zunächst müssen Sie verstehen, wie viele Menschen an der Erkrankung leiden, die mit der Therapie behandelt werden soll (die Prävalenz der Erkrankung. Achten Sie darauf, dies von der Inzidenz zu trennen, dh der Rate des Auftretens neuer Fälle). Sie finden Schätzungen im Internet, von Quellen wie der Weltgesundheitsorganisation (WHO) oder den US Centers for Disease Control and Prevention (CDC).
• Zweitens müssen Sie davon ausgehen, wie viele Patienten tatsächlich ein Medikament gegen ihre Erkrankung einnehmen werden. Dies erfordert, dass Patienten mit der Erkrankung diagnostiziert werden (und um diagnostiziert zu werden, muss der Patient typischerweise symptomatisch sein), die Behandlung akzeptieren und in Reichweite des Medikaments sein.
• Drittens müssen Sie das Patientenuniversum auf diejenigen beschränken, die in Regionen ansässig sind, in denen das Medikament tatsächlich behördlich zugelassen ist (die wichtigsten Aufsichtsbehörden, darunter die US-amerikanische FDA, die EMA der Europäischen Union und die japanische PMDA).
• Viertens müssen Sie eine Annahme über den Marktanteil des Medikaments treffen, falls es konkurrierende Therapieoptionen gibt. Wie üblich liefert Ihnen eine Internetsuche (wie auf der CDC-Website) bestehende Behandlungsoptionen (falls vorhanden).

Preisgestaltung

Die Preisgestaltung ist entscheidend und hängt unter anderem davon ab, ob das Pharmaunternehmen eine angemessene Rendite aus seinen F&E-Investitionen in die Therapie erzielen muss, sowie vom Wert der Therapie im Vergleich zu konkurrierenden Behandlungsoptionen (falls vorhanden).

Selbst für bestehende Medikamente sind verlässliche Preisinformationen bekanntermaßen schwer zu bekommen, aber Sie können einige Informationen auf Websites wie Drugbank oder von einer Reihe von kostenpflichtigen Datenanbietern finden. Denken Sie daran, dass es in der Regel einen erheblichen Unterschied zwischen dem Listenpreis eines Medikaments und dem tatsächlich gezahlten Durchschnittspreis gibt (nach durchschnittlichen Rabatten – z nicht-öffentliche) Verhandlungen zwischen den Beteiligten, darunter Pharmaunternehmen, PBMs, Versicherer und CMS. Der Versuch, den tatsächlich bezahlten Durchschnittspreis herauszufinden, ähnelt in gewisser Weise dem Betreten eines Flugzeugs und dem Versuch herauszufinden, was der durchschnittliche Passagier für seinen Flugpreis bezahlt hat – und den offiziellen vollen Preis zu kennen, hilft Ihnen nicht wirklich weiter!

Es wäre nachlässig von mir, den Makroaspekt der Arzneimittelpreise nicht als potenziellen Faktor zu erwähnen, insbesondere die scheinbar permanente politische Debatte über die Arzneimittelpreise in den USA – es ist klar, dass Investoren und Biotech-Führungskräfte die Entwicklungen hier im Auge behalten müssen.

Vom Umsatz zum Gewinn

Die Bruttomargen für Medikamente sind in der Regel sehr hoch – eine Studie der Stern School mit Hunderten von Pharma-/Biotech-Unternehmen beziffert sie im Durchschnitt und für ganze Unternehmen auf die niedrigen siebziger Jahre. Im Einzelfall können die Bruttomargen jedoch bis zu 90 % betragen. Dieselbe Stern-Studie zeigt durchschnittliche Vertriebs-, allgemeine und Verwaltungskosten (SG&A) von etwa 26-28 % des Umsatzes, aber natürlich umfassen SG&A auch den „G&A“-Teil, einschließlich vieler Nicht-Vertriebs- und Marketingkosten. Diese Statista-Tabelle zeigt, dass die reinen Marketingausgaben für einige große Pharmaunternehmen in Prozent des Umsatzes im unteren bis mittleren Zwanzigerbereich liegen. Dies sind jedoch durchschnittliche Zahlen für ganze, große, diversifizierte Pharmaunternehmen. Wie dieser Artikel zeigt, können die Marketingausgaben für ein bestimmtes Medikament sehr breit sein und von einer Reihe von Faktoren abhängen, z. B. davon, wie viel Konkurrenz das Medikament hat.

Hoch- und Runterfahren der Einnahmen

Die Form der Umsatz-/Cashflow-Kurve folgt häufig der stilisierten Kurve oben in Abbildung XYZ. Der Hochlauf kann von Faktoren wie behördlichen Genehmigungen in verschiedenen Regionen, der Umsetzung der Herstellung und der Umsetzung der Marketingstrategie abhängen. Ramp-down kann beispielsweise durch das Aufkommen konkurrierender Markentherapieoptionen beeinflusst werden.

Beachten Sie, dass die Einnahmen der obigen stilisierten Kurve am Ende gegen Null gehen. Dies liegt an den Auswirkungen des Patentablaufs und der anschließenden Konkurrenz durch Generika. In den USA beträgt die Standardschutzdauer von Patenten zwanzig Jahre. Bedenken Sie jedoch, dass neue Medikamente in der Regel früh im Prozess patentiert werden – etwa während Tierversuchen in der präklinischen Phase, wenn es in der Regel noch 8-10 Jahre dauert, bis das Medikament tatsächlich auf den Markt kommt, so dass die tatsächliche „geschützte“ Einnahmephase darf nur etwa 10 Jahre lang sein. Nach Ablauf des Patents ist der Preisverfall des Medikaments in der Regel schnell und erheblich:

Es gibt einige potenziell lindernde Faktoren, auf die man hinweisen könnte:

• In den USA hat der erste Generika-Hersteller sechs Monate Exklusivität beim Verkauf von Generika; der Markenhersteller kann auch der erste Generikahersteller sein und damit seine Schutzdauer effektiv verlängern. Es gibt auch Hinweise darauf, dass es sich für den Markenhersteller auszahlt, mit einem Generikum ein Early Mover zu sein, selbst wenn es nicht das erste ist – z generische Version ihres Medikaments.
• Neben Patenten sind auch andere Barrieren denkbar, zB Betriebsgeheimnisse im Herstellungsprozess oder eine Sperrung notwendiger Vorräte (zB virale Vektoren), die ein Unternehmen nutzen könnte, um die Position seines Medikaments zu schützen. Diese sind jedoch oft schwer zu identifizieren/vorhersehbar und daher schwer in die Analyse einzubeziehen.
• Markenhersteller können auch versuchen, die Einnahmen aus einem Medikament zu steigern, indem sie das Originalprodukt patentieren lassen (z. B. durch Verwendung eines anderen Verabreichungssystems). Siehe auch diesen Artikel für Strategien, wie man trotz Patentablauf mehr Einnahmen aus einem Medikament herausholen kann.

Dennoch gehen Cashflow-Prognosen für Arzneimittel häufig nicht von Cashflows (und damit Endwerten) nach Ablauf des Patents aus.

Andere Einflussfaktoren auf Cashflow-Prognosen

Beim Thema Cashflow-Prognosen muss man auch mögliche Anpassungen der typischen Umsatz-/Cashflow-Kurve im Auge behalten, von denen ich nur zwei prominente Beispiele nennen möchte.

• Partnerschaften. Die Bedingungen von Partnerschaften (mit anderen Pharmaunternehmen) können sich in jeder Phase auf die Cashflows auswirken. Beispielsweise kann ein strategischer Partner mit F&E- und/oder Marketingausgaben im Austausch für eine Umsatzbeteiligung aushelfen, wodurch das Cashflow-Profil von unten nach oben effektiv abgeflacht wird. Das Bild unten zeigt einen Auszug aus der Pipeline von CRISPR Therapeutics, wo man die beiden Partnerschaftsvereinbarungen sehen kann. Eine davon ist Vertex, die es Vertex Pharmaceuticals unter anderen Bedingungen ermöglicht, Therapien von CRISPR Therapeutics einzulizenzieren (erlaubt Vertex, seine Medikamente/Therapien zu verkaufen) im Austausch für die Zahlung von „zukünftigen Entwicklungs-, Zulassungs- und Verkaufsmeilensteinen von bis zu 420 Millionen US-Dollar pro Ziel, sowie Lizenzgebühren im einstelligen bis niedrigen Zehnerbereich auf zukünftige Verkäufe eines kommerzialisierten Produktkandidaten.“

• Beschleunigte behördliche Überprüfung. Sowohl die FDA als auch die EMA bieten das Potenzial eines beschleunigten Zulassungsverfahrens („Fast Track“/„Breakthrough Therapy“/„Accelerated Approval“/„Priority Review“-Bezeichnungen bei der FDA und „Accelerated Assessment“-Bezeichnung bei der EMA) für qualifizierte Arzneimittel Kandidaten, in diesem Fall wird die Cashflow-Kurve gestaucht oder verkürzt. Beispielsweise hat die FDA kürzlich die beschleunigte Entwicklung von Lenti-D genehmigt, das die Adrenoleukodystrophie (CALD), eine seltene und lebensbedrohliche neurologische Erkrankung, behandelt. Natürlich müssen wir die Cashflow-Prognosen bei Bedarf anpassen, wenn beispielsweise ein konkurrierendes Medikament in der Entwicklung günstige Ergebnisse zeigt und wir daher möglicherweise die Annahmen über zukünftige Marktanteile anpassen müssen.

Wie wäre es mit Kuren?

Was ist, wenn der Therapiekandidat vorschlägt, einen Zustand vollständig zu heilen, anstatt ihn durch wiederholte Verabreichung zu behandeln oder zu bewältigen (was wir oben implizit annehmen)? Insbesondere mit dem Aufkommen der ersten zugelassenen Gentherapien ist dies eine zunehmend relevante Möglichkeit. Daraus ergeben sich einige interessante Konsequenzen für unsere Cashflow-Prognosen, wie unten beschrieben:

• Die Umsatzkurve kann anders aussehen. Denn theoretisch sollte sich die Therapie zunächst bei allen (erreichbaren) Patienten mit der Erkrankung durchsetzen, dann aber (unter der Annahme, dass sie ihr gesamtes bestehendes Patientenuniversum während der Zeit des Patentschutzes erreichen kann) nur noch auf neue Fälle fallen ( die Inzidenzrate). Wie lange diese Anfangsphase dauert, hängt von vielen Faktoren ab, einschließlich der Erkrankung selbst. Bis heute gibt es wahrscheinlich nur wenige Präzedenzfälle, aber Sie könnten sich zum Beispiel vorstellen, dass das erfolgreiche WHO-Programm zur Ausrottung der Pocken von 1966 bis 1980 lief. Als Randpunkt gibt es manchmal Verschwörungstheorien oder zumindest Bedenken, dass Pharmaunternehmen den Anreiz verlieren könnten, Heilmittel zu finden, wie in diesem Thread gezeigt wird (der Antworten enthält, die die Kontrapunkte bilden).
• Preisgestaltung und Preisstruktur werden noch anspruchsvoller. Erhebt das Pharmaunternehmen eine einmalige Vorauszahlung (und wenn ja, gibt es eine „Rückforderung“, wenn der Patient einen Rückfall erleidet) oder vielleicht einen mehrjährigen Ratenzahlungsplan, sofern der Patient keinen Rückfall erleidet? Und ist diese letztere Option aus rechtlicher Sicht in der Gerichtsbarkeit des Kaufrechts überhaupt durchführbar? Abgesehen davon werden die Preise für diese einmaligen Kuren sehr hoch, da sie natürlich im Wesentlichen den Kapitalwert der Einsparungen für das widerspiegeln sollen, was andernfalls eine fortgesetzte Behandlung sein könnte. Pharmaunternehmen könnten argumentieren, dass der Preis sogar den Wert der potenziellen positiven gesellschaftlichen Externalität einer geheilten Person widerspiegeln sollte/könnte, da beispielsweise eine von Blindheit geheilte Person wahrscheinlich einen höheren Beitrag für die Gesellschaft leisten kann (in Bezug auf BIP) als ein Blinder. In diesem speziellen Beispiel kostet das Heilmittel von Spark Therapeutics für erbliche Blindheit („Luxturna“) 850.000 USD pro Patient/Behandlung.

Nachdem wir nun Überlegungen zu Cashflow-Prognosen überprüft haben, gehen wir zu den Wahrscheinlichkeiten über, die wir verwenden werden, um diese Cashflows zu gewichten.

Wahrscheinlichkeit von Szenarien

Von welcher Erfolgswahrscheinlichkeit sollte man also bei einem Medikamentenkandidaten ausgehen? Als allgemeines Prinzip sollten wir „gute Bayesianer“ sein, beginnend mit einer vernünftigen Basiserfolgsrate und dann kontinuierlich an neue Beweise angepasst.

Die folgende Tabelle, eine Zusammenfassung verschiedener Studien zu diesem Thema, zeigt die ungefähren Erfolgswahrscheinlichkeiten jeder Phase, beginnend mit der klinischen Phase, im Arzneimittelentwicklungsprozess (obere Reihe) sowie die kumulative Wahrscheinlichkeit, das Medikament zuzulassen (untere Reihe – so beträgt beispielsweise die Wahrscheinlichkeit, Phase I zu bestehen, ungefähr 65 %, aber die Gesamtwahrscheinlichkeit, es vom Beginn der Phase I bis zu einem zugelassenen Medikament zu schaffen, beträgt 90 % × 65 % × 40 × 65 % = 15 % , wie gezeigt in der unteren Reihe). Beachten Sie, dass NDA für New Drug Application steht und die Prozentsätze sich auf den Erfolg der NDA beziehen.

Dies sind natürlich die allgemeinsten Basissätze, die wir verwenden könnten, und wir sollten und können verbessert werden, indem wir das therapeutische Gebiet oder die Neuheit des Arzneimittelkandidaten berücksichtigen, wie in den folgenden Diagrammen von Bank of America Merrill Lynch gezeigt:

Es gibt weitere potenzielle Anpassungen des Basissatzes, die man sich einfallen lassen könnte, auch solche, die nichts mit dem Medikament selbst zu tun haben, wie z. B. die Erfolgsbilanz des Unternehmens (seine F&E- und Zulassungsteams) bei der Zulassung von Medikamenten.

Dann muss der Basiszinssatz angepasst werden, sobald relevante Beweise vorliegen. Das offensichtlichste Beispiel ist das Bestehen einer Phase der klinischen Prüfung und Tabellen wie die obige geben bereits die neue, angepasste Wahrscheinlichkeit an (aber zu unserem Glück stimmt die Bayes-Berechnung mit der Tabellennummer überein, z. B. für das Bestehen der Phase I: 15% × 100% / 65 % = 23 % ). Es gibt viel weniger triviale Anpassungen; Stellen Sie sich zum Beispiel vor, dass ein Medikament eines Konkurrenten, das vielleicht auf denselben Weg abzielt, in einer klinischen Studie auf Probleme stößt.

Entwicklung des Szenariobaums

Obwohl Basisraten hilfreich sind, ist es oft zu einfach, nur zwei Szenarien (Erfolg/Fehlschlag) anzunehmen. Wenn ein Arzneimittelkandidat in Phase I eintritt, sehen wir uns mindestens den Szenarien gegenüber, die im folgenden Szenariobaum dargestellt sind – es gibt offensichtlich viele andere Ergebnisse, die in diesem Baum nicht erfasst sind. Beachten Sie, dass die US-Dollar-Beträge in Millionen angegeben sind und an jedem Knoten den erwarteten NPV darstellen. Sie werden feststellen, dass die Erfolgswahrscheinlichkeiten hier nicht mit denen in unserer Übersichtstabelle oben übereinstimmen, was zeigt, dass es eine Vielzahl von Schätzungen gibt.

Beachten Sie zunächst, dass es natürlich wichtig ist, wenn ein Medikament versagt – je später, desto mehr Geld wird für Forschung und Entwicklung ausgegeben worden sein. Mit anderen Worten, es zahlt sich (buchstäblich) aus, das Silicon-Valley-Mantra anzunehmen: „Fail fast, fail oft“. Dies ist im Zusammenhang mit einem Sektor relevant, der sinkende ROIs für F&E-Ausgaben erlebt hat (z. B. von 10,1 % im Jahr 2010 auf 3,7 % im Jahr 2016 in einer Deloitte-Studie von zwölf führenden Biopharmaunternehmen). Wie man schnell und oft effektiv scheitert, wäre ein Artikel für sich – lesen Sie diesen Toptal-Artikel darüber, wie Big Data dieses Problem angehen kann.

Zweitens hört dieser Szenariobaum nach der NDA-Genehmigung auf, aber man könnte durchaus auch Szenarien für die Post-Genehmigungsphase – dh die Umsatzphase – entwickeln. Die Ergebnisverteilung in dieser Phase wird jedoch hoffentlich kontinuierlicher sein, so dass man oft vereinfachend mit einem Szenario mit erwarteten Werten arbeiten kann.

Diskontierung zurück auf den risikoadjustierten NPV

Sobald wir die Szenarien und ihre jeweiligen Cashflows und Wahrscheinlichkeiten entwickelt haben, müssen wir die Cashflows auf die Gegenwart diskontieren. Einerseits müssen wir bedenken, dass wir durch die Szenarien bereits einige Unsicherheiten/Risiken erfasst haben, sodass wir keinen übermäßig hohen (Venture-Capital-Methode-Stil) Abzinsungssatz verwenden sollten. Andererseits gilt: Je früher wir uns befinden, desto mehr Restrisiko (das nicht durch Szenarien erfasst wird) besteht, was einen höheren Abzinsungssatz rechtfertigt. Hier sind einige Beispiele für Abzinsungssätze für Biotech-Unternehmen in verschiedenen Reifestadien:

Es ist wichtig, diesen risikobereinigten NPV richtig zu interpretieren: Es ist ein erwarteter Wert, der eine zugrunde liegende Ergebnisverteilung maskiert, die so einfach wie nahezu binär sein kann (z. B. ein Unternehmen mit einem Phase-III-Medikament in der Pipeline) oder viel komplexer im Fall eines Unternehmens mit mehreren Medikamenten in seiner Entwicklungspipeline – was uns zu unserem nächsten Thema bringt: Wie verwaltet man mehrere Medikamentenkandidaten?

Mehrere Arzneimittelkandidaten: Die Portfolioansicht

Lassen Sie uns ein Beispiel verwenden, um zu verstehen, wie sich eine Pipeline mit einem Medikament von einer mit mehreren Medikamenten unterscheiden kann. Auf dem Weg zur Biotech-Investmentkonferenz packt dich ein Straßenstricher und bietet dir ein Münzwurfspiel an: Kopf gewinnst du 100 Dollar; Zahlen, du bekommst nichts – wie viel würdest du bezahlen, um zu spielen? Dann kommt ein anderer Straßenstricher daher und bietet Ihnen ein etwas anderes Spiel an: Er wirft die Münze zehnmal und Sie gewinnen jedes Mal 10 $, wenn Kopf kommt – wie viel würden Sie in diesem Fall für das Spielen bezahlen? Untersuchen wir die möglichen Ergebnisverteilungen – mathematisch gesehen eine Bernoulli-Verteilung auf der linken Seite und eine Binomialverteilung auf der rechten Seite:

Ihre erwarteten Gewinne betragen tatsächlich $50 in beiden Spielen; Sie können jedoch leicht erkennen und intuitiv verstehen, dass das 1-Münzen-Flip-Spiel „risikoreicher“ ist. Um dieses Risiko zu quantifizieren, können wir uns die Standardabweichung Ihrer Gewinne ansehen – 50 $ für das 1-Münzen-Flip-Spiel und etwa 16 $ für das 10-Münzen-Flip-Spiel. Wenn Sie also gezwungen wären, zu spielen und den „fairen“ Preis von 50 $ zu zahlen, würden die meisten Leute das zweite Spiel wählen – seine risikobereinigte Rendite ist besser als die des ersten Spiels, ein Punkt, auf den wir weiter unten zurückkommen werden.

Natürlich haben Sie inzwischen verstanden, dass wir „Münzwurf“ durch (z. B.) „Phase-III-Medikament“ ersetzen und die Wahrscheinlichkeit auf die passende setzen können, in diesem Fall sagen wir 65 % gemäß der obigen Tabelle (ohne das Folgende zu ignorieren). NDA-Phase) – eine Münze, die zu unseren Gunsten voreingenommen ist! Der One-Coin-Flip-Fall wäre ein Unternehmen mit nur einem solchen Phase-III-Medikament in seiner Pipeline, während der Ten-Coin-Flip-Fall ein Unternehmen mit zehn Phase-III-Medikamenten oder (aus der Sicht eines Biotech-Investors) mehrere sein kann companies with a total of ten phase III drugs in their pipelines (each single company may have as few as just one pipeline drug).

Even if we just stick to a simple fail/success binary outcome, you can see that the number of potential outcomes scales exponentially with the number of drugs (n), specifically: 2 ⁿ . Once we add in all necessary intermediate scenarios, as per the discussion above, things can get unwieldy quickly and too cumbersome to calculate by hand or on a spreadsheet. My choice would be to run a Monte Carlo simulation in an appropriate computing environment—not Excel!—eg, R. The simulation essentially “flips coins” (respecting the input probabilities the user provides) at every outcome node and runs a large number of trials, eventually covering/providing a meaningful sample of outcomes that could happen in the real world. The Monte Carlo simulation hence outputs a distribution of outcomes (specifically, NPVs) on which you can then calculate statistics like the mean and standard deviation.

One caveat: The probabilities of success for several drugs may not be statistically independent of each other—eg, imagine a company that has two (or even more) drugs that use the same innovative therapeutic approach, focusing on different conditions. In that case, the math becomes more complex and goes beyond the scope of this overview article.

So, in the line of comparing the coin flip games at the beginning of this section, how can one compare (in a quantified way) pipelines with several drugs against each other? This also goes beyond the scope of this article, but suffice to say we can borrow metrics from finance that are designed to adjust returns for risk—eg, the Shape ratio or Sortino ratio. In general, though, one takeaway from this section should be that multiple drugs (especially if independent of each other) de-risk the drug portfolio, which is also the reason why a one-drug, pre-clinical biotech startup may have to offer 100%+ expected IRRs to its venture investor, whereas that same venture fund, benefiting from diversification, may get away with offering 20-30% IRRs to its investors.

Does this mean every biotech company should try to have several candidate drugs? Nicht unbedingt. This is a complex question that depends, inter alia, on things like the company's scientific, management, and financial capacity. If you have the world's best team to work on a specific therapeutic approach, you can intuitively see that forcing that team to diversify into other areas may be distracting and therefore possibly even increase risk. If a biotech company wants to de-risk, there are, of course, also other ways—notably, via partnerships whereby, eg, the company gives up some upside (revenue share) in exchange for limiting downside (sharing R&D and/or eventual marketing cost). In such a partnership, a biotech company's drug may also help to de-risk the other company's overall pipeline, which brings us to final discussion.

What Is the Pipeline Worth to Somebody Else?

There is standalone value (the subject of this article up to this point) and then there is the value of a company to somebody else (like a partner, investor, or acquirer), which takes into account factors such as:

• Operational synergies—eg, on R&D, manufacturing, or marketing
• “Strategic” synergies
• Financial synergies—eg, the other company may have a lower hurdle rate due to lower cost of capital. (think a big, diversified pharma company)
• The de-risking impact we discussed in the previous section—ie, improving the acquiring company's risk-adjusted expected returns

Abschiedsgedanken

As a finance professional and enthusiastic hobby biologist who loves to read biology books and take open online medicine courses, I am inclined to close on the following note: I hope that while the scientific work is the most important value driver of a biotech company, there is room for savvy financial experts to add value, such as tasks like conceiving and negotiating partnerships that increase risk-adjusted returns and hence value to all sides. As prominent biotech investor Stephen Diggle noted in a recent Bloomberg article: “Bringing financial expertise to fledgling biotech companies helps create value because management consists mostly of scientists who focus on research and development.” Of course, if the financial expert has some domain expertise and is passionate about the science, all the better!