Specyfika wyceny biotechnologii i najlepsze praktyki

Podsumowanie wykonawcze

Wstęp

Jeśli jesteś zainteresowany lub masz doświadczenie w dziedzinie biotechnologii, nie powinno dziwić, że firmy biotechnologiczne o niewielkich lub zerowych przychodach wciąż mogą być warte miliardy. Weźmy pod uwagę najważniejszą transakcję fuzji i przejęć w branży biotechnologicznej w 2017 r., kiedy Gilead kupił Kite Pharma za prawie 12 miliardów dolarów. W momencie zawarcia umowy Kite nadal przynosił straty, z ponad 600 milionami dolarów skumulowanego deficytu, ale co ważne, miał również szereg terapii komórkami CAR-T, które leczą raka. Latawiec niekoniecznie był anomalią. Prawie 80% spółek wchodzących w skład indeksu Nasdaq Biotech Index (NBI) nie ma zarobków; ponad 150 firm reprezentujących ponad 250 miliardów dolarów kapitalizacji rynkowej. A średnia inwestycja VC w biotechnologię wzrosła ponad dwukrotnie w ciągu ostatniej dekady, z 4,6 miliarda dolarów w 2005 roku do 12,9 miliarda dolarów w 2015 roku. Jako inwestorzy instytucjonalni, jasne jest, że nie da się tego po prostu wytłumaczyć entuzjazmem inwestorów. Ma raczej pokazać, że potok często uzasadnia wartość firmy.

Ten artykuł analizuje, jak wycenić takie rurociągi firm biofarmaceutycznych, koncentrując się w szczególności na firmach farmaceutycznych (a nie na firmach, które nie koncentrują się na opracowywaniu leków, ale na innych urządzeniach opieki zdrowotnej). Zaczniemy od tego, czym wyceny firm biotechnologicznych różnią się od wyceny innych aktywów. Następnie skupimy się na metodologii wyceny NPV skorygowanej o ryzyko i zakończymy dyskusją na kilka istotnych tematów: (i) jak można myśleć o portfelach wielu kandydatów na leki oraz (ii) jak na wartość może wpłynąć cechy inwestora lub nabywcy.

Dlaczego musimy zrozumieć wycenę rurociągów biotechnologicznych?

Rozwój leków jest kosztowny. W jednym z wybitnych badań oszacowano, że całkowity koszt opracowania udanego leku (co zazwyczaj obejmuje wiele nieudanych prób) przekracza 2,5 miliarda dolarów. Inne badania (patrz tabela poniżej) pokazują, że koszty wynoszą łącznie około 1,4 miliarda dolarów. Kwota ta jest niższa niż oszacowanie 2,5 miliarda dolarów powyżej, ponieważ ta ostatnia obejmuje również oszacowanie kosztu alternatywnego zainwestowanego kapitału, podczas gdy ta pierwsza przedstawia jedynie wydatki z własnej kieszeni.

Dlatego opracowywanie leków wymaga od samego początku dużego kapitału. Mówiąc najprościej, uruchomienie firmy farmaceutycznej jest prawie niemożliwe, a tym samym wymaganie inwestorów od samego początku, a także w różnych momentach cyklu rozwoju. Inwestorzy ci mogą obejmować inwestorów venture capital (takich jak np. Domain, HCV, MPM i wielu innych), inwestorów strategicznych (tj. inne firmy farmaceutyczne), a także inwestorów rynku publicznego (dlatego mamy tak wiele firm w NBI). Pozyskiwanie funduszy na biotechnologię jest z łatwością artykułem samym w sobie, ale zarówno inwestorzy, jak i założyciele/dyrekcja biotechnologiczna będą musieli opanować wycenę – nawet jeśli zatwierdzony, rynkowy produkt może pojawić się wiele lat w przyszłości.

W samą porę: jeśli czytasz to z Azji, to zapewne zdajesz sobie sprawę, że giełda w Hongkongu niedawno pozwoliła na notowanie firm biotechnologicznych bez przychodów i zysków, których wycena będzie wymagała tego, o czym będziemy rozmawiać w tym artykule.

Dlaczego wycena rurociągu biotechnologicznego jest inna

Firmy biotechnologiczne nie są twoim standardowym producentem widgetów, które nauczyłeś się cenić na kursach MBA i/lub CFA. Czytaj dalej, aby zrozumieć niektóre z unikalnych cech charakterystycznych dla branży.

Jakie przychody?

Jak już zauważyliśmy, wiele firm biotechnologicznych nie ma jeszcze przychodów, nie mówiąc już o rentowności czy miarach przepływów pieniężnych. W rzeczywistości przepływy pieniężne przed zatwierdzeniem leku będą znacznie ujemne. Oznacza to, że „standardowe” mnożniki wyceny, takie jak EV/EBITDA czy P/E, są mniej istotne. Istnieje kilka alternatywnych mnożników, takich jak EV/zainwestowane badania i rozwój, które są zasadniczo wyceną opartą na kosztach. Metodologia wyceny porównawczej to kolejna popularna metodologia, która wykorzystuje dane porównywalne z rynku publicznego lub porównywalne transakcje M&A. Często nie ma to zastosowania, ponieważ większość firm biotechnologicznych ma charakter idiosynkratyczny, co sprawia, że ​​analiza porównawcza ma ograniczone zastosowanie. Poniżej omówimy alternatywną metodę wyceny.

Nawet w przypadku bardziej ugruntowanych firm biotechnologicznych ich historyczne przychody są zazwyczaj na tyle idiosynkratyczne, że szacunki nadal muszą być tworzone od zera, zamiast opierać się na wcześniejszych doświadczeniach/danych wewnątrz firmy lub nawet z innych, porównywalnych firm jako prowadnic dla prognoz. Innymi słowy, typowe podejście do prognoz ekstrapolacji przeszłych trendów jest prawie nieaktualne. Na przykład, patrz poniżej aktualny stan wiedzy szwajcarskiej firmy farmaceutycznej Idorsia i zwróć uwagę na zakres i różnorodność zarówno mechanizmu działania (proces, w którym lek wywołuje efekt farmakologiczny), jak i wskazań docelowych (stosowanie tego leku do leczenia niektóre choroby).

Strukturalny proces rozwoju

Firmy biotechnologiczne stoją również przed długim okresem rozwoju, charakterystycznym dla branży. Typowy przedział czasowy dla nowego leku od zgłoszenia nowego leku badawczego (IND w USA) do wprowadzenia na rynek, po zatwierdzeniu przez organ regulacyjny, wynosi około ośmiu lat, jak pokazano na poniższym wykresie. W ciągu tych ośmiu lat proces przebiega zgodnie z ustrukturyzowanymi fazami badań, testów i przeglądu FDA, podczas których lek może zawieść.

Ruletka narkotykowa: czerwona czy czarna?

Upraszczając, lek w końcu jest skuteczny lub nie w leczeniu. Nawet jeśli jest skuteczny, może, ale nie musi, zostać zatwierdzony przez organy regulacyjne. Przed zatwierdzeniem leki przechodzą ustrukturyzowany proces (badania przedkliniczne i kliniczne) w dowolnym momencie, w którym mogą zawieść – a gdy zawiodą, proces jest często nieodwracalny. Reprezentuje to inny profil ryzyka niż większość innych firm, w których rozkład wyników jest mniej binarny. W Dolinie Krzemowej zazwyczaj bardzo trudno jest „przestawić” na upadający lek. Prawdą jest, że we wczesnym stadium, w przypadku start-upów niezwiązanych z biotechnologią, awaria jest również prawdopodobnym skutkiem, ale jeśli startup nie ulegnie awarii, wyniki są dość szerokie: ta nowa aplikacja mobilna może uzyskać tysiące pobrań lub dziesiątki milionów pobrań , co ma wpływ na przychody, przepływy pieniężne i wartość. A kiedy start-upy niezwiązane z biotechnologią napotykają trudności, niemal rutynowo dostosowują swoje modele biznesowe, aby przetrwać. Po prostu przenieś swoje wspomnienia z czasów, gdy Netflix był firmą zajmującą się sprzedażą wysyłkową DVD, zanim stał się usługą przesyłania strumieniowego, lub kiedy Instagram był aplikacją do meldowania się z elementami gier i zdjęć, zanim przekształcił się w dzisiejszą dominującą aplikację do zdjęć.

W związku z tym musimy uwzględnić ten inny profil ryzyka w naszej analizie wyceny, na przykład przy tworzeniu zdyskontowanych przepływów pieniężnych (DCF) i wyborze odpowiedniej stopy dyskontowej. Ogólnie rzecz biorąc, możemy to zrobić na dwa sposoby:

• Po pierwsze, moglibyśmy założyć pozytywny wynik (tj. lek działa, zostaje zatwierdzony i przychodzą przychody), ale odzwierciedlamy ryzyko stosując wysoką stopę dyskontową (im wcześniejszy etap, tym wyższa stopa dyskontowa ze względu na wyższe ryzyko). Jest to zasadniczo „metoda kapitału wysokiego ryzyka”, która jest również stosowana w przypadku start-upów niezwiązanych z biotechnologią.
• Alternatywnie, moglibyśmy wyraźnie odzwierciedlić nieprzewidywalność wyników, budując szereg scenariuszy wyników i ważąc je prawdopodobieństwem. Scenariusze te mogą obejmować „niepowodzenie w fazie I”, „niepowodzenie w fazie II” i tak dalej. Ponieważ w rozwoju leków mamy ustrukturyzowany proces z dość zdefiniowanymi scenariuszami, metoda ta pozwala nam na znacznie dokładniejsze uwzględnienie ryzyka niż metoda VC, która skutecznie włącza całe ryzyko do swojej wysokiej stopy dyskontowej. Ta metoda, NPV skorygowana o ryzyko , jest zatem tym, na czym skupimy się w dalszej części tego artykułu.

Zalecana metodologia wyceny Biotech: NPV skorygowana o ryzyko

Wartość NPV skorygowana o ryzyko obejmuje dwa główne elementy: prognozowane przepływy pieniężne i prawdopodobieństwa scenariuszy. Najpierw podejdziemy do prognozowania przepływów pieniężnych dla scenariuszy, a następnie prawdopodobieństw dla różnych scenariuszy.

Prognozy przepływów pieniężnych

Jak zauważyliśmy wcześniej, narkotyki są na tyle wyjątkowe, że musimy budować te prognozy przepływów pieniężnych od zera. Przyjrzyjmy się najpierw typowemu, stylizowanemu profilowi ​​przepływów pieniężnych, a następnie przeanalizujmy każdy z czynników wpływających na przepływy pieniężne.

Faza rozwoju

W początkowych latach występują jedynie odpływy z powodu wydatków na badania i rozwój leku. Koszty te będą różne dla każdego leku, w zależności od takich czynników, jak liczba powtórzeń w fazie odkrycia i fazach przedklinicznych, projekt(y) eksperymentu wymagany podczas badań przedklinicznych i klinicznych i inne. Zasadniczo obejmuje lata pokazujące wypływy na powyższym wykresie.

Przychody/Faza rynkowa

Kiedy lek trafi na rynek, oto kluczowe czynniki, które musimy oszacować, aby uzyskać prognozy przychodów (i zysków). Zwróć uwagę, że moglibyśmy oczywiście rozwinąć tę strukturę w coraz bardziej skomplikowane podsterowniki, ale skupimy się na najważniejszych czynnikach w tym artykule przeglądowym. W poniższej sekcji, w celu oszacowania przychodów, z grubsza zastosujemy kroki opisane w książce Arthura Cooka Prognozowanie dla przemysłu farmaceutycznego (wykorzystamy niektóre ze sterowników pokazanych w szarych polach):

Liczba potencjalnych klientów/pacjentów

Liczba potencjalnych klientów zażywających lek jest podzbiorem osób cierpiących na stan docelowy — uzyskujemy przybliżone oszacowanie, przepuszczając serię filtrów w lejku, znowu z grubsza za Arthurem Cookiem:

• Po pierwsze, musisz zrozumieć, ile osób cierpi na schorzenie, które ma leczyć terapia (częstość występowania schorzenia. Uważaj, aby oddzielić to od częstości występowania nowych przypadków). Szacunki można znaleźć w Internecie, ze źródeł takich jak Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) lub amerykańskie Centra Kontroli i Prewencji Chorób (CDC).
• Po drugie, musisz założyć, ilu pacjentów faktycznie zażyje lek na swój stan. Wymaga to zdiagnozowania u pacjentów stanu (i zdiagnozowania, zazwyczaj pacjent musi mieć objawy), zaakceptowania leczenia i znalezienia się w zasięgu leku.
• Po trzecie, należy ograniczyć środowisko pacjentów do tych, które znajdują się w regionach, w których lek jest faktycznie zatwierdzony przez organy regulacyjne (główne agencje regulacyjne, w tym amerykańska FDA, EMA Unii Europejskiej i japońskie PMDA).
• Po czwarte, musisz założyć, jaki będzie udział leku w rynku, na wypadek gdyby istniały konkurencyjne opcje terapii. Jak zwykle, wyszukiwanie w Internecie (jak na stronie CDC) zapewni Ci istniejące opcje leczenia (jeśli istnieją).

cennik

Ceny mają kluczowe znaczenie i będą zależeć między innymi od potrzeby firmy farmaceutycznej, aby uzyskać odpowiedni zwrot z inwestycji w badania i rozwój w terapię, a także od wartości terapii w porównaniu z konkurencyjnymi opcjami leczenia (jeśli istnieją).

Nawet w przypadku istniejących leków notorycznie trudno jest uzyskać wiarygodne informacje o cenach, ale niektóre informacje można znaleźć na stronach internetowych, takich jak Drugbank lub od wielu płatnych dostawców danych. Należy pamiętać, że zazwyczaj istnieje znaczna różnica między ceną katalogową leku a średnią rzeczywistą ceną płaconą (po średnich rabatach – np. szacowana na 45% przez członka tego panelu konferencyjnego) w wyniku (w dużej mierze niepubliczne) negocjacje pomiędzy interesariuszami, w tym firmami farmaceutycznymi, PBM, ubezpieczycielami i CMS. Próba ustalenia rzeczywistej średniej ceny jest trochę podobna do wejścia do samolotu i sprawdzenia, ile przeciętny pasażer zapłacił za swoją taryfę — a znajomość oficjalnej, pełnej ceny tak naprawdę nie pomaga!

Byłoby błędem z mojej strony, gdybym nie wspomniał o makropunkcie cen leków jako potencjalnym czynniku, a konkretnie o pozornie nieustannej debacie politycznej na temat cen leków w USA – jasne jest, że inwestorzy i dyrektorzy biotechnologii muszą mieć oko na rozwój sytuacji w tym kraju.

Od dochodu do zysku

Marże brutto na leki są zazwyczaj bardzo wysokie — badanie przeprowadzone przez Stern School obejmujące setki firm farmaceutycznych/biotechnologicznych stawia je w ostatnich latach siedemdziesiątych jako średnią i dla całych firm. Indywidualnie jednak marże brutto mogą sięgać nawet 90%. To samo badanie Sterna pokazuje średnie koszty sprzedaży, ogólne i administracyjne (SG&A) na poziomie około 26-28% przychodów, ale oczywiście SG&A obejmuje również część „G&A”, w tym wiele kosztów niezwiązanych ze sprzedażą i marketingiem. Ta tabela Statista pokazuje czyste wydatki marketingowe dla niektórych dużych firm farmaceutycznych jako procent przychodów. Są to jednak średnie wartości dla całych, dużych, zróżnicowanych firm farmaceutycznych. Jak wskazuje ten artykuł, w przypadku każdego konkretnego leku zakres wydatków marketingowych może być szeroki i zależeć od wielu czynników, takich jak stopień konkurencji, z jakim ma do czynienia dany lek.

Zwiększanie i zmniejszanie przychodów

Kształt krzywej przychody/przepływy pieniężne często będzie zgodny ze stylizowanym powyżej na rysunku XYZ. Wzrost może zależeć od takich czynników, jak zezwolenia regulacyjne w różnych regionach, wdrożenie produkcji i realizacja strategii marketingowej. Na spowolnienie może mieć wpływ na przykład pojawienie się konkurencyjnych markowych opcji terapeutycznych.

Zauważ, że powyższa stylizowana krzywa ma na końcu przychody zerowe. Wynika to z wpływu wygaśnięcia patentu i późniejszej konkurencji ze strony leków generycznych. W USA standardowy okres ochrony patentowej wynosi dwadzieścia lat. Należy jednak pamiętać, że nowe leki są zazwyczaj patentowane na wczesnym etapie procesu — powiedzmy podczas badań na zwierzętach w fazie przedklinicznej, kiedy to zazwyczaj potrzeba jeszcze 8-10 lat, zanim lek faktycznie trafi na rynek, tak aby faktyczny „chroniona” faza przychodów może trwać tylko około 10 lat. Po wygaśnięciu patentu spadek ceny leku jest zazwyczaj szybki i znaczący:

Istnieje kilka potencjalnie łagodzących czynników, które można wskazać:

• W Stanach Zjednoczonych pierwszy producent leków generycznych ma sześciomiesięczną wyłączność na sprzedaż leków generycznych; markowy producent może być również pierwszym producentem generycznym, a tym samym skutecznie przedłużyć jego okres ochronny. Istnieją również dowody na to, że markowemu producentowi opłaca się wcześnie wprowadzać lek generyczny, nawet jeśli nie jest on pierwszym — np. w tym artykule wymieniono przykłady markowych producentów, którzy są w stanie uzyskać 30-50% sprzedaży produktu generycznego. generyczną wersję ich leku.
• Istnieją inne wyobrażalne bariery poza patentami, np. tajemnice handlowe w procesie produkcyjnym lub zablokowanie niezbędnych dostaw (np. wektory wirusowe), które firma mogłaby wykorzystać w celu ochrony pozycji swojego leku. Jednak często są one trudne do zidentyfikowania/przewidywania, a zatem trudne do uwzględnienia w analizie.
• Markowi producenci mogą również próbować zwiększyć przychody z leku, wymyślając poprawki w oryginalnym produkcie, które można opatentować (np. stosując inny system dostarczania). Zobacz także ten artykuł, aby poznać strategie wyciskania większych przychodów z leku pomimo wygaśnięcia patentu.

Niemniej jednak, prognozy przepływów pieniężnych dla leków często nie zakładają żadnych przepływów pieniężnych (a tym samym wartości końcowej) po wygaśnięciu patentu.

Inne czynniki wpływające na prognozy przepływów pieniężnych

Jeśli chodzi o prognozy przepływów pieniężnych, należy również pamiętać o ewentualnych korektach typowej krzywej przychody/przepływy pieniężne, z których wymienię tylko dwa znaczące przykłady.

• Związki partnerskie. Warunki współpracy (z innymi firmami farmaceutycznymi) mogą wpływać na przepływy pieniężne na każdym etapie. Na przykład partner strategiczny może pomóc w wydatkach na badania i rozwój i/lub marketing w zamian za udział w przychodach, skutecznie spłaszczając profil przepływów pieniężnych od dołu do góry. Poniższy rysunek przedstawia fragment rurociągu CRISPR Therapeutics, w którym można zobaczyć dwa porozumienia partnerskie. Jednym z nich jest firma Vertex, która między innymi pozwala firmie Vertex Pharmaceuticals na licencjonowanie terapii od CRISPR Therapeutics (pozwala Vertexowi sprzedawać swoje leki / terapie) w zamian za „przyszłe kamienie milowe w zakresie rozwoju, regulacji i sprzedaży w wysokości do 420 mln USD za cel, a także jednocyfrowe opłaty licencyjne dla nastolatków z tytułu przyszłej sprzedaży skomercjalizowanego kandydata na produkt”.

• Przyspieszony przegląd regulacyjny. Zarówno FDA, jak i EMA oferują możliwość przyspieszonego procesu zatwierdzania (oznaczenia „Fast Track”/„Przełomowa terapia”/„Przyspieszone zatwierdzanie”/„Priority Review” w FDA i „Przyspieszona ocena” w EMA) do kwalifikacji leku kandydatów, w którym to przypadku krzywa przepływów pieniężnych zostaje skompresowana lub skrócona. Na przykład ostatnio FDA pozwoliła na przyspieszony rozwój Lenti-D, który leczy adrenoleukodystrofię (CALD), rzadkie i zagrażające życiu zaburzenie neurologiczne. Nie trzeba dodawać, że w razie potrzeby musimy korygować prognozy przepływów pieniężnych, gdy, powiedzmy, opracowywany konkurencyjny lek przynosi korzystne wyniki, a zatem możemy być zmuszeni do dostosowania założeń dotyczących przyszłego udziału w rynku.

A co z lekarstwami?

Co się stanie, jeśli kandydat na terapię zaproponuje całkowite wyleczenie stanu, zamiast leczyć go lub zarządzać przez powtórne podawanie (co implicite zakładamy powyżej)? Zwłaszcza wraz z pojawieniem się pierwszych zatwierdzonych terapii genowych jest to obecnie coraz bardziej istotna możliwość. Przedstawia to kilka interesujących konsekwencji dla naszych prognoz przepływów pieniężnych, jak przedstawiono poniżej:

• Krzywa przychodów może wyglądać inaczej. Dzieje się tak dlatego, że teoretycznie terapia powinna początkowo działać przez wszystkich (osiągalnych) pacjentów cierpiących na tę chorobę, a następnie (zakładając, że może dotrzeć do całego istniejącego świata pacjentów w okresie ochrony patentowej) spadać tylko do nowych przypadków ( wskaźnik zapadalności). Jak długo potrwa ta początkowa faza, będzie zależeć od wielu czynników, w tym od samego stanu. Do tej pory prawdopodobnie istnieje niewiele precedensów, ale jako przykład można wziąć pod uwagę, że udany program WHO mający na celu wyeliminowanie ospy trwał w latach 1966-1980. Na marginesie, czasami pojawiają się teorie spiskowe lub przynajmniej obawy, że firmy farmaceutyczne mogą być zniechęcone do znajdowania leków, jak pokazano w tym wątku (co obejmuje odpowiedzi stanowiące kontrapunkty).
• Ceny i struktura cen stają się jeszcze trudniejsze. Czy firma farmaceutyczna pobiera jednorazową opłatę z góry (a jeśli tak, czy istnieje „cofnięcie” w przypadku nawrotu choroby) lub może wieloletni plan spłaty rat, pod warunkiem, że pacjent nie nawróci? I czy ta druga opcja jest w ogóle możliwa z prawnego punktu widzenia w jurysdykcji sprzedaży? Nawiasem mówiąc, ceny tych jednorazowych kuracji stają się bardzo wysokie, ponieważ mają one oczywiście zasadniczo odzwierciedlać NPV oszczędności na tym, co w przeciwnym razie można by kontynuować. Firmy farmaceutyczne mogą argumentować, że cena powinna/mogłaby nawet odzwierciedlać wartość potencjalnego pozytywnego społecznego efektu zewnętrznego osoby wyleczonej, ponieważ na przykład osoba wyleczona ze ślepoty może prawdopodobnie generować wyższy wkład w społeczeństwo (pod względem PKB) niż ślepy. W tym konkretnym przykładzie lek Spark Therapeutics na dziedziczną ślepotę („Luxturna”) kosztuje 850 000 USD na pacjenta/leczenie.

Teraz, gdy dokonaliśmy przeglądu rozważań w prognozach przepływów pieniężnych, przejdźmy do prawdopodobieństw, których użyjemy do zważenia tych przepływów pieniężnych.

Prawdopodobieństwo scenariuszy

Jakie zatem prawdopodobieństwo sukcesu należy założyć dla kandydata na lek? Zgodnie z ogólną zasadą, powinniśmy być „dobrymi Bayesami”, zaczynając od rozsądnej podstawowej stopy sukcesu, a następnie stale dostosowując się do nowych dowodów.

Poniższa tabela, połączenie różnych badań na ten temat, pokazuje przybliżone prawdopodobieństwa sukcesu każdego etapu, począwszy od klinicznego, w procesie opracowywania leku (górny rząd), jak również skumulowane prawdopodobieństwo uzyskania aprobaty leku (dolny rząd— więc na przykład prawdopodobieństwo przejścia fazy I wynosi około 65%, ale ogólne prawdopodobieństwo przejścia od początku fazy I do zatwierdzonego leku wynosi 90% × 65% × 40 × 65% = 15% , jak pokazano w dolnym rzędzie). Zwróć uwagę, że NDA oznacza zastosowanie nowego leku, a wartości procentowe odnoszą się do powodzenia NDA.

Są to oczywiście najbardziej ogólne stawki bazowe, jakie moglibyśmy zastosować i powinniśmy i możemy je poprawić, biorąc pod uwagę obszar terapeutyczny lub nowość kandydata na lek, jak pokazano na poniższych wykresach z Bank of America Merrill Lynch:

Istnieją dalsze potencjalne korekty stawki bazowej, które można by wymyślić, nawet takie, które nie mają nic wspólnego z samym lekiem, takie jak historia firmy (jej zespołów badawczo-rozwojowych i regulacyjnych) w uzyskiwaniu aprobaty leków.

Następnie należy dokonać korekty stawki bazowej, gdy tylko dostępne będą odpowiednie dowody. Najbardziej oczywistym przykładem jest przejście etapu badania klinicznego, a tabele takie jak powyższa już dostarczają nowe, skorygowane prawdopodobieństwo (ale na szczęście dla nas obliczenie Bayesa odpowiada numerowi tabeli, np. dla zaliczenia etapu I: 15% × 100% / 65% = 23% ). Jest znacznie mniej trywialnych korekt; na przykład wyobraźmy sobie, że lek konkurenta, działający być może na tę samą ścieżkę, napotyka na problemy w badaniu klinicznym.

Tworzenie drzewa scenariuszy

Chociaż stawki bazowe są pomocne, założenie tylko dwóch scenariuszy (sukces/porażka) jest często zbyt uproszczone. Jeśli mamy kandydata na lek wchodzącego w fazę I, mamy do czynienia przynajmniej ze scenariuszami przedstawionymi w poniższym drzewie scenariuszy — oczywiście istnieje wiele innych wyników, które nie są ujęte w tym drzewie. Należy pamiętać, że kwoty w dolarach amerykańskich są wyrażone w milionach i reprezentują w każdym węźle oczekiwaną wartość NPV. Zauważysz, że prawdopodobieństwa sukcesu tutaj nie zgadzają się z tymi w naszej tabeli podsumowującej powyżej, co pokazuje, że istnieje wiele szacunków.

Po pierwsze, zauważ, że oczywiście ma znaczenie, kiedy lek zawodzi – im później, tym więcej pieniędzy zostanie wydanych na badania i rozwój. Innymi słowy, opłaca się (dosłownie) przyjąć tę mantrę Doliny Krzemowej: „porażka szybko, często porażka”. Jest to istotne w kontekście sektora, który odnotował malejące zwroty z inwestycji w wydatki na badania i rozwój (np. z 10,1% w 2010 r. do 3,7% w 2016 r. w badaniu Deloitte obejmującym dwanaście wiodących firm biofarmaceutycznych). Jak skutecznie szybko zawodzi i często jest to artykuł sam w sobie — zapoznaj się z tym artykułem Toptal na temat tego, jak duże zbiory danych mogą rozwiązać ten problem.

Po drugie, to drzewo scenariuszy zatrzymuje się po zatwierdzeniu NDA, ale można by również opracować scenariusze na etapie po zatwierdzeniu, tj. przychodu. Jednak, miejmy nadzieję, rozkład wyników w tej fazie będzie bardziej ciągły, dzięki czemu można często w uproszczony sposób pracować z jednym scenariuszem, używając oczekiwanych wartości.

Dyskonto Powrót do NPV skorygowanego o ryzyko

Po opracowaniu scenariuszy i odpowiadających im przepływów pieniężnych i prawdopodobieństw musimy zdyskontować przepływy pieniężne z powrotem do teraźniejszości. Z jednej strony musimy pamiętać, że za pomocą scenariuszy uchwyciliśmy już pewną niepewność/ryzyko, więc nie powinniśmy stosować nadmiernie wysokiej stopy dyskontowej (w stylu metody venture capital). Z drugiej strony, im wcześniej się znajdujemy, tym większe ryzyko rezydualne (nie uchwycone w scenariuszach), uzasadniające wyższą stopę dyskontową. Oto kilka przykładowych stawek dyskontowych dla firm biotechnologicznych na różnych etapach dojrzałości:

Ważne jest, aby poprawnie zinterpretować tę NPV skorygowaną o ryzyko: jest to wartość oczekiwana, maskująca rozkład wyników, który może być tak prosty, jak zbliżony do binarnego (np. firma z jednym lekiem fazy III w przygotowaniu) lub znacznie bardziej złożony w przypadku firmy, która ma wiele leków w trakcie opracowywania – co prowadzi nas do następnego tematu: jak zarządzać wieloma kandydatami na leki.

Wielu kandydatów na leki: widok portfolio

Użyjmy przykładu, aby zrozumieć, w jaki sposób rurociąg jednolekowy może różnić się od tego z kilkoma lekami. W drodze na biotechnologiczną konferencję inwestycyjną chwyta cię uliczny prostytutka i oferuje grę w rzut monetą: orzeł wygrywasz 100 dolarów; ogony nic nie dostajesz — ile byś zapłacił za grę? Potem pojawia się inny uliczny hustler i oferuje ci nieco inną grę: rzuci monetą dziesięć razy i wygrywasz 10 $ za każdym razem, gdy wypadnie orzeł – ile byś zapłacił za grę w tym przypadku? Zbadajmy potencjalne rozkłady wyników — mówiąc matematycznie, rozkład Bernoulliego po lewej i rozkład dwumianowy po prawej:

Twoje oczekiwane wygrane wynoszą w rzeczywistości 50 $ w obu grach; jednak możesz łatwo zobaczyć i intuicyjnie zrozumieć, że gra w rzut 1 monetą jest „bardziej ryzykowna”. Aby określić ilościowo to ryzyko, możemy spojrzeć na standardowe odchylenie Twoich wygranych — 50 USD w grze 1 rzut monetą i około 16 USD w grze 10 rzutu monetą. Dlatego też, gdybyś był zmuszony grać i zapłacić „uczciwą” cenę 50 $, większość ludzi wybrałaby drugą grę — jej zwrot skorygowany o ryzyko jest wyższy niż w przypadku pierwszej gry, do czego wrócimy poniżej.

Oczywiście do tej pory zrozumiałeś, że możemy zastąpić „coin flip” (np.) „lekiem III fazy” i ustawić prawdopodobieństwo na odpowiednie, w takim przypadku powiedzmy 65%, jak w powyższej tabeli (ignorując kolejne etap NDA) — moneta stronnicza na naszą korzyść! Jedno etui typu „coin flip” to firma, która ma w przygotowaniu tylko jeden taki lek fazy III, podczas gdy dziesięcioma etui typu „coin flip” może oznaczać jedną firmę z dziesięcioma lekami fazy III lub (np. z punktu widzenia inwestora biotechnologicznego) kilka companies with a total of ten phase III drugs in their pipelines (each single company may have as few as just one pipeline drug).

Even if we just stick to a simple fail/success binary outcome, you can see that the number of potential outcomes scales exponentially with the number of drugs (n), specifically: 2 ⁿ . Once we add in all necessary intermediate scenarios, as per the discussion above, things can get unwieldy quickly and too cumbersome to calculate by hand or on a spreadsheet. My choice would be to run a Monte Carlo simulation in an appropriate computing environment—not Excel!—eg, R. The simulation essentially “flips coins” (respecting the input probabilities the user provides) at every outcome node and runs a large number of trials, eventually covering/providing a meaningful sample of outcomes that could happen in the real world. The Monte Carlo simulation hence outputs a distribution of outcomes (specifically, NPVs) on which you can then calculate statistics like the mean and standard deviation.

One caveat: The probabilities of success for several drugs may not be statistically independent of each other—eg, imagine a company that has two (or even more) drugs that use the same innovative therapeutic approach, focusing on different conditions. In that case, the math becomes more complex and goes beyond the scope of this overview article.

So, in the line of comparing the coin flip games at the beginning of this section, how can one compare (in a quantified way) pipelines with several drugs against each other? This also goes beyond the scope of this article, but suffice to say we can borrow metrics from finance that are designed to adjust returns for risk—eg, the Shape ratio or Sortino ratio. In general, though, one takeaway from this section should be that multiple drugs (especially if independent of each other) de-risk the drug portfolio, which is also the reason why a one-drug, pre-clinical biotech startup may have to offer 100%+ expected IRRs to its venture investor, whereas that same venture fund, benefiting from diversification, may get away with offering 20-30% IRRs to its investors.

Does this mean every biotech company should try to have several candidate drugs? Niekoniecznie. This is a complex question that depends, inter alia, on things like the company's scientific, management, and financial capacity. If you have the world's best team to work on a specific therapeutic approach, you can intuitively see that forcing that team to diversify into other areas may be distracting and therefore possibly even increase risk. If a biotech company wants to de-risk, there are, of course, also other ways—notably, via partnerships whereby, eg, the company gives up some upside (revenue share) in exchange for limiting downside (sharing R&D and/or eventual marketing cost). In such a partnership, a biotech company's drug may also help to de-risk the other company's overall pipeline, which brings us to final discussion.

What Is the Pipeline Worth to Somebody Else?

There is standalone value (the subject of this article up to this point) and then there is the value of a company to somebody else (like a partner, investor, or acquirer), which takes into account factors such as:

• Operational synergies—eg, on R&D, manufacturing, or marketing
• “Strategic” synergies
• Financial synergies—eg, the other company may have a lower hurdle rate due to lower cost of capital. (think a big, diversified pharma company)
• The de-risking impact we discussed in the previous section—ie, improving the acquiring company's risk-adjusted expected returns

Pożegnalne myśli

As a finance professional and enthusiastic hobby biologist who loves to read biology books and take open online medicine courses, I am inclined to close on the following note: I hope that while the scientific work is the most important value driver of a biotech company, there is room for savvy financial experts to add value, such as tasks like conceiving and negotiating partnerships that increase risk-adjusted returns and hence value to all sides. As prominent biotech investor Stephen Diggle noted in a recent Bloomberg article: “Bringing financial expertise to fledgling biotech companies helps create value because management consists mostly of scientists who focus on research and development.” Of course, if the financial expert has some domain expertise and is passionate about the science, all the better!