Idiosyncrasies et meilleures pratiques d'évaluation des biotechnologies

Résumé

introduction

Si vous êtes intéressé ou avez de l'expérience dans le domaine de la biotechnologie, il n'est pas surprenant que les entreprises de biotechnologie avec peu ou pas de revenus puissent encore valoir des milliards. Considérez l'accord de fusion et acquisition de biotechnologie le plus important de 2017 lorsque Gilead a acheté Kite Pharma pour près de 12 milliards de dollars. Au moment de l'accord, Kite était toujours déficitaire, avec plus de 600 millions de dollars de déficit cumulé, mais de manière significative, il disposait également d'un pipeline de thérapies cellulaires CAR-T, qui traitent le cancer. Kite n'était pas nécessairement une anomalie. Près de 80% des sociétés constituantes des sociétés du Nasdaq Biotech Index (NBI) n'ont aucun bénéfice; plus de 150 sociétés représentant plus de 250 milliards de dollars de capitalisation boursière. Et l'investissement moyen en capital-risque dans la biotechnologie a plus que doublé au cours de la dernière décennie, passant de 4,6 milliards de dollars en 2005 à 12,9 milliards de dollars en 2015. En tant qu'investisseurs institutionnels, il est clair que cela ne peut s'expliquer simplement par l'exubérance des investisseurs. Il s'agit plutôt de démontrer que le pipeline justifie souvent la valeur d'une entreprise.

Cet article examine comment valoriser ces pipelines de sociétés biopharmaceutiques, en se concentrant spécifiquement sur les sociétés pharmaceutiques (et non sur les sociétés qui ne se concentrent pas sur le développement de médicaments mais sur d'autres dispositifs de santé). Nous commencerons par la différence entre les évaluations des sociétés de biotechnologie et celles des autres actifs. Ensuite, nous nous concentrerons sur la méthodologie d'évaluation de la VAN ajustée au risque et terminerons par une discussion sur quelques sujets pertinents : (i) comment on peut penser à des portefeuilles de plusieurs médicaments candidats, et (ii) comment la valeur peut être affectée par les caractéristiques de l'investisseur ou de l'acquéreur.

Pourquoi avons-nous besoin de comprendre l'évaluation des pipelines biotechnologiques ?

Le développement de médicaments coûte cher. Une étude importante a estimé que le coût total du développement d'un médicament efficace (qui implique généralement de nombreuses tentatives infructueuses) dépasse 2,5 milliards de dollars. D'autres études (voir tableau ci-dessous) montrent que les coûts totalisent environ 1,4 milliard de dollars. Ce chiffre est inférieur à l'estimation de 2,5 milliards de dollars ci-dessus, car cette dernière comprend également une estimation du coût d'opportunité du capital investi, tandis que la première ne représente que les débours.

Par conséquent, le développement de médicaments nécessite beaucoup de capital dès le départ. En termes simples, il est presque impossible de démarrer une société pharmaceutique et donc d'avoir besoin d'investisseurs dès le départ ainsi qu'à divers moments du cycle de développement. Ces investisseurs peuvent inclure des investisseurs en capital-risque (par exemple, Domain, HCV, MPM et bien d'autres), des investisseurs stratégiques (c'est-à-dire d'autres sociétés pharmaceutiques) et également des investisseurs du marché public (c'est pourquoi nous nous retrouvons avec tant d'entreprises dans le BNI). La collecte de fonds pour la biotechnologie est facilement un article en soi, mais les investisseurs et les fondateurs/dirigeants de la biotechnologie devront maîtriser l'évaluation, même si un produit approuvé et commercialisable peut prendre de nombreuses années dans le futur.

Sur une note opportune : si vous lisez ceci depuis l'Asie, vous savez probablement que la Bourse de Hong Kong a récemment autorisé l'inscription de sociétés de biotechnologie sans revenus ni bénéfices, dont l'évaluation nécessitera ce dont nous discuterons dans cet article.

Pourquoi l'évaluation des pipelines biotechnologiques est différente

Les entreprises de biotechnologie ne sont pas votre fabricant de gadgets standard que vous avez appris à valoriser dans vos cours de MBA et/ou de CFA. Lisez la suite pour comprendre certains des traits uniques spécifiques à l'industrie.

Quels revenus ?

Comme nous l'avons déjà noté, de nombreuses entreprises de biotechnologie n'ont pas encore de revenus, et encore moins de mesures de rentabilité ou de flux de trésorerie. En fait, les flux de trésorerie avant l'approbation d'un médicament seront significativement négatifs. Cela signifie que les multiples de valorisation "standard" comme EV/EBITDA ou P/E sont moins pertinents. Il existe des multiples alternatifs comme EV/R&D investie, qui est essentiellement une valorisation basée sur les coûts. La méthodologie d'évaluation comparative est une autre méthodologie populaire qui utilise des comparables du marché public ou des transactions de fusion et acquisition comparables. Il n'est souvent pas applicable car la plupart des entreprises de biotechnologie sont idiosyncratiques, ce qui rend l'analyse comparative d'une utilité limitée. Nous examinerons ci-dessous une autre méthode d'évaluation.

Même pour les sociétés de biotechnologie plus établies, leurs revenus historiques sont généralement suffisamment idiosyncrasiques pour que les estimations doivent encore être construites à partir de zéro plutôt que de s'appuyer sur l'expérience/les données intra-entreprise passées ou même d'autres sociétés comparables comme guides pour les projections. En d'autres termes, l'approche typique des projections consistant à extrapoler les tendances passées est pratiquement dépassée. Par exemple, voir ci-dessous pour le pipeline actuel de la société de recherche pharmaceutique suisse Idorsia et notez la gamme et la variété à la fois du mécanisme d'action (le processus par lequel le médicament produit un effet pharmacologique) et des indications cibles (l'utilisation de ce médicament pour traiter un certaines maladies).

Processus de développement structuré

Les entreprises de biotechnologie font également face à une longue période de développement propre à l'industrie. Un délai typique pour un nouveau médicament, de la soumission du nouveau médicament expérimental (IND aux États-Unis) à l'entrée sur le marché, après l'approbation réglementaire, est d'environ huit ans, comme illustré dans le graphique ci-dessous. Au cours de ces huit années, le processus suit des phases structurées de recherche, de test et d'examen par la FDA, au cours desquelles le médicament peut échouer.

Drug Roulette : rouge ou noire ?

Dit de manière simpliste, un médicament, en fin de compte, est efficace ou non au niveau du traitement. Même s'il est efficace, il peut ou non être approuvé par les organismes de réglementation. Avant l'approbation, les médicaments passent par un processus structuré (essais précliniques et cliniques), à tout moment au cours duquel ils peuvent échouer - et une fois qu'ils échouent, le processus est souvent irréversible. Cela représente un profil de risque différent de la plupart des autres entreprises, où la distribution des résultats est moins binaire. Dans la Silicon Valley, il est généralement très difficile de « faire pivoter » un médicament défaillant. Certes, dans les startups non biotechnologiques à un stade précoce, l'échec est également un résultat probable, mais si la startup n'échoue pas, il y a une distribution assez large des résultats : cette nouvelle application mobile peut obtenir des milliers de téléchargements ou des dizaines de millions de téléchargements. , avec les impacts qui en résultent sur les revenus, les flux de trésorerie et la valeur. Et, lorsque les startups non biotechnologiques rencontrent des difficultés, elles ajustent presque systématiquement leurs modèles commerciaux pour survivre. Remémorez simplement vos souvenirs à l'époque où Netflix était une société de vente par correspondance de DVD avant d'être un service de streaming, ou quand Instagram était une application d'enregistrement avec des éléments de jeu et de photo avant de se transformer en l'application photo dominante d'aujourd'hui.

Par conséquent, nous devons refléter ce profil de risque différent dans notre analyse d'évaluation, par exemple lors de la création d'un flux de trésorerie actualisé (DCF) et du choix du taux d'actualisation approprié. En gros, il y a deux façons de procéder :

• Premièrement, nous pourrions supposer un résultat positif (c'est-à-dire que le médicament fonctionne, est approuvé et que les revenus sont générés), mais refléter le risque en utilisant un taux d'actualisation élevé (plus le stade est précoce, plus le taux d'actualisation est élevé en raison d'un risque plus élevé). Il s'agit essentiellement de la «méthode du capital-risque», qui est également utilisée avec les startups non biotechnologiques.
• Alternativement, nous pourrions refléter explicitement l'imprévisibilité des résultats en élaborant un certain nombre de scénarios de résultats et en les pondérant selon les probabilités. Ces scénarios pourraient inclure « échec pendant la phase I », « échec pendant la phase II », etc. Étant donné que dans le développement de médicaments, nous avons un processus structuré avec des scénarios assez définis, cette méthode nous permet de prendre en compte les risques de manière beaucoup plus précise que la méthode VC, qui subsume effectivement tous les risques dans son taux d'actualisation élevé. C'est donc sur cette méthode, la VAN ajustée en fonction du risque , que se concentrera la suite de cet article.

Méthodologie d'évaluation biotechnologique recommandée : VAN ajustée en fonction des risques

La VAN ajustée en fonction du risque comprend deux éléments principaux : les flux de trésorerie projetés et les probabilités des scénarios. Nous aborderons d'abord la projection des flux de trésorerie pour les scénarios d'abord, puis les probabilités pour les différents scénarios.

Projections de flux de trésorerie

Comme nous l'avons noté précédemment, les médicaments sont suffisamment uniques pour que nous devions créer ces projections de flux de trésorerie à partir de zéro. Examinons d'abord un profil de flux de trésorerie typique et stylisé, puis passons en revue chacun des facteurs de flux de trésorerie.

Phase de développement

Les premières années, il n'y a que des sorties, dues aux dépenses de R&D sur le médicament. Ces coûts différeront pour chaque médicament, en fonction de facteurs tels que le nombre d'itérations pendant les phases de découverte et précliniques, la ou les conceptions expérimentales requises pendant les essais précliniques et cliniques, etc. Il comprend essentiellement les années montrant les sorties dans le graphique ci-dessus.

Phase de revenus/marché

Lorsque le médicament a atteint le marché, voici les principaux moteurs que nous devons estimer afin de dériver des projections de revenus (et de bénéfices). Notez que nous pourrions évidemment développer ce cadre en sous-pilotes toujours plus complexes, mais nous nous concentrerons sur les pilotes les plus importants dans cet article de synthèse. Dans la section suivante, pour estimer les revenus, nous suivrons à peu près les étapes décrites dans le livre d'Arthur Cook Forecasting for the Pharmaceutical Industry (nous utiliserons certains des facteurs indiqués dans les cases grises) :

Nombre de clients/patients potentiels

Le nombre de clients potentiels sur un médicament est un sous-ensemble des personnes souffrant de la condition cible - nous arrivons à une estimation approximative en parcourant une série de filtres dans un entonnoir, à nouveau en suivant à peu près Arthur Cook :

• Tout d'abord, vous devez comprendre combien de personnes souffrent de l'affection que la thérapie vise à traiter (la prévalence de l'affection. Veillez à bien la séparer de l'incidence, qui est le taux d'apparition de nouveaux cas). Vous pouvez trouver des estimations sur Internet, à partir de sources telles que l'Organisation mondiale de la santé (OMS) ou les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) des États-Unis.
• Deuxièmement, vous devez faire une hypothèse sur le nombre de patients qui prendront réellement un médicament pour leur état. Cela nécessite que les patients soient diagnostiqués avec la maladie (et pour être diagnostiqués, le patient doit généralement être symptomatique), qu'ils acceptent le traitement et qu'ils soient à portée du médicament.
• Troisièmement, vous devez limiter l'univers des patients à ceux basés dans les régions où le médicament a effectivement une approbation réglementaire (les principales agences de réglementation, notamment la FDA des États-Unis, l'EMA de l'Union européenne et la PMDA du Japon).
• Quatrièmement, vous devez faire une hypothèse sur la part de marché du médicament, au cas où il existerait des options thérapeutiques concurrentes. Comme d'habitude, une recherche sur Internet (comme sur le site du CDC) vous fournira les options de traitement existantes (le cas échéant).

Tarification

La tarification est essentielle et dépendra, entre autres, du besoin de la société pharmaceutique de rentabiliser son investissement en R&D dans la thérapie ainsi que de la valeur de la thérapie par rapport aux options de traitement concurrentes (le cas échéant).

Même pour les médicaments existants, il est notoirement difficile d'obtenir des informations fiables sur les prix, mais vous pouvez trouver des informations sur des sites Web tels que Drugbank ou auprès d'un certain nombre de fournisseurs de données payants. Gardez à l'esprit qu'il existe généralement une différence significative entre le prix courant d'un médicament et le prix réel moyen payé (après les remises moyennes, par exemple, estimé à 45 % par un membre de ce groupe de conférence) en raison du (largement non publiques) négociations entre les parties prenantes, y compris les sociétés pharmaceutiques, les PBM, les assureurs et les CMS. Essayer de connaître le prix moyen réel payé revient un peu à marcher dans un avion et à essayer de savoir ce que le passager moyen a payé pour son billet - et connaître le prix officiel plein tarif ne vous aide pas vraiment beaucoup !

Ce serait négligent de ma part de ne pas mentionner l'angle macro sur le prix des médicaments en tant que facteur potentiel, en particulier le débat politique apparemment permanent sur le prix des médicaments aux États-Unis - de toute évidence, les investisseurs et les dirigeants de la biotechnologie doivent garder un œil sur les développements ici.

Du chiffre d'affaires au profit

Les marges brutes des médicaments sont généralement très élevées - une étude de la Stern School portant sur des centaines d'entreprises pharmaceutiques/biotechnologiques les place dans les années soixante-dix comme une moyenne et pour des entreprises entières. Individuellement, cependant, les marges brutes peuvent atteindre 90 %. La même étude Stern montre des dépenses moyennes de vente, générales et administratives (SG&A) à environ 26-28% du chiffre d'affaires mais, bien sûr, SG&A inclut également la partie «G&A», y compris de nombreuses dépenses non commerciales et marketing. Ce tableau Statista montre que les dépenses de marketing pur de certaines grandes sociétés pharmaceutiques se situent entre le bas et le milieu de la vingtaine en pourcentage du chiffre d'affaires. Cependant, il s'agit de chiffres moyens pour des sociétés pharmaceutiques entières, grandes et diversifiées. Comme le souligne cet article, pour tout médicament spécifique, l'éventail des dépenses de marketing peut être large et dépendre d'un certain nombre de facteurs, tels que le degré de concurrence auquel le médicament est confronté.

Augmentation et diminution des revenus

La forme de la courbe des revenus/flux de trésorerie suivra souvent celle stylisée ci-dessus dans la figure XYZ. La montée en puissance peut dépendre de facteurs tels que les approbations réglementaires dans diverses régions, la mise en œuvre de la fabrication et l'exécution de la stratégie marketing. Le ralentissement peut être impacté, par exemple, par l'émergence d'options thérapeutiques de marque concurrentes.

Notez que la courbe stylisée ci-dessus a des revenus allant à zéro à la fin. Cela est dû à l'impact de l'expiration des brevets et à la concurrence subséquente des médicaments génériques. Aux États-Unis, la période de protection standard des brevets est de vingt ans. Cependant, gardez à l'esprit que les nouveaux médicaments sont généralement brevetés au début du processus, par exemple, pendant les essais sur les animaux dans la phase préclinique, lorsqu'il faudra généralement encore 8 à 10 ans avant que le médicament n'atteigne le marché, de sorte que le véritable la phase de revenus « protégés » peut ne durer qu'une dizaine d'années. Après l'expiration du brevet, la détérioration du prix du médicament est généralement rapide et importante :

Certains facteurs potentiellement atténuants pourraient être soulignés :

• Aux États-Unis, le premier fabricant de génériques bénéficie d'une exclusivité de six mois sur les ventes de médicaments génériques ; le fabricant de marque peut également être le premier fabricant de génériques et ainsi prolonger efficacement sa période de protection. Il existe également des preuves qu'il est payant pour le fabricant de marque d'être un précurseur avec un générique même s'il ne s'agit pas du premier - par exemple, cet article mentionne des exemples de fabricants de marque pouvant revendiquer 30 à 50 % des ventes du version générique de leur médicament.
• Outre les brevets, il existe d'autres obstacles concevables, par exemple des secrets commerciaux dans le processus de fabrication ou un verrouillage des fournitures nécessaires (disons, par exemple, des vecteurs viraux), qu'une entreprise pourrait utiliser pour protéger la position de son médicament. Cependant, ceux-ci sont souvent difficiles à identifier/prévoir et donc difficiles à inclure dans l'analyse.
• Les fabricants de marque peuvent également essayer d'étendre les revenus d'un médicament en apportant des modifications au produit original qui peuvent être brevetées (par exemple, en utilisant un système de distribution différent). Voir aussi cet article pour des stratégies sur la façon de tirer plus de revenus d'un médicament malgré l'expiration du brevet.

Néanmoins, les projections de flux de trésorerie pour les médicaments ne supposent souvent aucun flux de trésorerie (et donc une valeur terminale) après l'expiration du brevet.

Autres facteurs ayant une incidence sur les projections de flux de trésorerie

En ce qui concerne les projections de flux de trésorerie, il faut également garder à l'esprit tout ajustement potentiel de la courbe typique des revenus/flux de trésorerie, dont je ne citerai que deux exemples importants.

• Partenariats. Les termes des partenariats (avec d'autres sociétés pharmaceutiques) peuvent avoir un impact sur les flux de trésorerie à tout moment. Par exemple, un partenaire stratégique peut contribuer aux dépenses de R&D et/ou de marketing en échange d'un partage des revenus, ce qui aplanit efficacement le profil de flux de trésorerie d'en bas et d'en haut. L'image ci-dessous montre un extrait du pipeline de CRISPR Therapeutics, où l'on peut voir les deux accords de partenariat. L'un est avec Vertex qui, entre autres conditions, permet à Vertex Pharmaceuticals d'acquérir des thérapies sous licence auprès de CRISPR Therapeutics (permet à Vertex de vendre ses médicaments / thérapies) en échange du paiement de "futures étapes de développement, de réglementation et de vente pouvant atteindre 420 millions de dollars par objectif, ainsi que des paiements de redevances à un chiffre aux jeunes adolescents sur les ventes futures d'un produit candidat commercialisé.

• Examen réglementaire accéléré. La FDA et l'EMA offrent toutes deux le potentiel d'un processus d'approbation accéléré (« Fast Track »/« Breakthrough Therapy »/« Accelerated Approval »/« Priority Review » à la FDA et « Accelerated Assessment » à l'EMA) pour les médicaments éligibles. candidats, auquel cas la courbe des flux de trésorerie est compressée ou raccourcie. Par exemple, récemment, la FDA a autorisé le développement accéléré du Lenti-D, qui traite l'adrénoleucodystrophie (CALD), un trouble neurologique rare et potentiellement mortel. Inutile de dire que nous devons ajuster les projections de flux de trésorerie chaque fois que nécessaire lorsque, par exemple, un médicament concurrent en développement affiche des résultats favorables et que nous devrons donc peut-être ajuster les hypothèses de parts de marché futures.

Qu'en est-il des cures ?

Que se passe-t-il si le candidat à la thérapie propose de guérir complètement une maladie plutôt que de la traiter ou de la gérer via une administration répétée (ce que nous supposons implicitement ci-dessus) ? Surtout avec l'avènement des premières thérapies géniques approuvées, c'est maintenant une possibilité de plus en plus pertinente. Cela présente des conséquences intéressantes pour nos projections de flux de trésorerie, comme indiqué ci-dessous :

• La courbe des revenus peut sembler différente. En effet, en théorie, la thérapie devrait d'abord se frayer un chemin à travers tous les patients (joignables) souffrant de la maladie, mais ensuite (en supposant qu'elle puisse atteindre l'ensemble de son univers de patients existant pendant la durée de la protection par brevet) ne tomber que dans les nouveaux cas ( le taux d'incidence). La durée de cette phase initiale dépendra de nombreux facteurs, y compris la condition elle-même. Il y a probablement peu de précédents à ce jour mais, à titre d'exemple, on peut considérer que le programme réussi de l'OMS pour éradiquer la variole a duré de 1966 à 1980. En parallèle, il existe parfois des théories du complot ou du moins des inquiétudes quant au fait que les sociétés pharmaceutiques pourraient être découragées de trouver des remèdes, comme le montre ce fil (qui comprend des réponses faisant des contrepoints).
• Les prix et la structure des prix deviennent encore plus difficiles. La société pharmaceutique facture-t-elle des frais initiaux uniques (et, dans l'affirmative, y a-t-il une « récupération » si le patient rechute) ou peut-être un plan de paiement échelonné sur plusieurs années, à condition que le patient ne rechute pas ? Et, cette dernière option est-elle même faisable d'un point de vue juridique dans la juridiction de vente ? Soit dit en passant, les prix de ces cures ponctuelles deviennent très élevés car, bien sûr, ils sont censés refléter essentiellement la VAN des économies réalisées sur ce qui pourrait autrement être des soins continus. Les sociétés pharmaceutiques peuvent faire valoir que le prix devrait/pourrait même refléter la valeur de l'externalité sociétale positive potentielle d'une personne guérie, puisque, par exemple, une personne qui est guérie de la cécité peut probablement générer une contribution plus élevée à la société (en termes de PIB) qu'un aveugle. Dans cet exemple précis, la cure de Spark Therapeutics contre la cécité héréditaire (« Luxturna ») coûte 850 000 $ par patient/traitement.

Maintenant que nous avons passé en revue les considérations relatives aux projections de flux de trésorerie, passons aux probabilités que nous utiliserons pour peser ces flux de trésorerie.

Probabilité des scénarios

Alors, quelle probabilité de succès doit-on supposer pour un candidat-médicament ? En règle générale, nous devrions être de « bons bayésiens », en commençant par un taux de réussite de base raisonnable, puis en nous ajustant continuellement aux nouvelles preuves.

Le tableau ci-dessous, une fusion de diverses études sur le sujet, montre les probabilités approximatives de succès de chaque étape, à partir de la phase clinique, dans le processus de développement du médicament (rangée supérieure) ainsi que la probabilité cumulée d'obtenir l'approbation du médicament (rangée inférieure - ainsi, par exemple, la probabilité de passer la phase I est d'environ 65 %, mais la probabilité globale de passer du début de la phase I à un médicament approuvé est de 90 % × 65 % × 40 × 65 % = 15 % , comme indiqué dans la rangée inférieure). Notez que NDA signifie demande de nouveau médicament et les pourcentages font référence au succès de la NDA.

Ce sont bien sûr les taux de base les plus généraux que nous pourrions utiliser et nous devrions et pouvons être améliorés en tenant compte du domaine thérapeutique ou de la nouveauté du candidat-médicament, comme le montrent les graphiques suivants de Bank of America Merrill Lynch :

Il existe d'autres ajustements potentiels au taux de base que l'on pourrait proposer, même ceux qui n'ont rien à voir avec le médicament lui-même, comme les antécédents de la société (ses équipes de R&D et de réglementation) pour faire approuver les médicaments.

Il faut ensuite apporter des ajustements au taux de base chaque fois que des preuves pertinentes deviennent disponibles. L'exemple le plus évident est le passage à une étape d'essai clinique et des tableaux comme celui ci-dessus fournissent déjà la nouvelle probabilité ajustée (mais, heureusement pour nous, le calcul de Bayes correspond au numéro du tableau, par exemple, pour passer la phase I : 15 % × 100 % / 65 % = 23 % ). Il y a des ajustements beaucoup moins triviaux ; par exemple, imaginez qu'un médicament d'un concurrent, ciblant peut-être la même voie, rencontre des problèmes lors d'un essai clinique.

Développement de l'arborescence de scénarios

Bien que les taux de base soient utiles, supposer seulement deux scénarios (succès/échec) est souvent trop simpliste. Si nous avons un candidat-médicament entrant en phase I, nous sommes confrontés au moins aux scénarios décrits dans l'arbre de scénarios ci-dessous - il y a évidemment de nombreux autres résultats qui ne sont pas capturés dans cet arbre. Notez que les montants en dollars américains sont en millions et représentent, à chaque nœud, la VAN attendue. Vous remarquerez que les probabilités de réussite ici ne correspondent pas à celles de notre tableau récapitulatif ci-dessus, ce qui montre qu'il existe une variété d'estimations.

Tout d'abord, notez qu'il est évidemment important de savoir quand un médicament échoue - plus tard, plus d'argent aura été dépensé en R&D. En d'autres termes, il est (littéralement) payant d'adopter ce mantra de la Silicon Valley : "échouez vite, échouez souvent". Ceci est pertinent dans le contexte d'un secteur qui a connu une baisse du retour sur investissement des dépenses de R&D (par exemple, de 10,1 % en 2010 à 3,7 % en 2016 dans une étude Deloitte portant sur douze grandes sociétés biopharmaceutiques). Comment échouer efficacement, rapidement et souvent serait un article en soi - consultez cet article de Toptal sur la façon dont le Big Data peut résoudre ce problème.

Deuxièmement, cet arbre de scénarios s'arrête après l'approbation de la NDA, mais il est concevable de développer des scénarios pour l'étape post-approbation, c'est-à-dire les revenus. Cependant, la distribution des résultats dans cette phase sera, espérons-le, plus continue afin que l'on puisse souvent travailler de manière simpliste avec un scénario en utilisant les valeurs attendues.

Actualisation de la VAN ajustée en fonction du risque

Une fois que nous avons développé les scénarios et leurs flux de trésorerie et probabilités respectifs, nous devons actualiser les flux de trésorerie jusqu'au présent. D'une part, nous devons garder à l'esprit que nous avons déjà capturé une certaine incertitude/risque via les scénarios, nous ne devons donc pas utiliser un taux d'actualisation excessivement élevé (style méthode du capital-risque). En revanche, plus on en est à un stade précoce, plus le risque résiduel (non capté via les scénarios) est important, justifiant un taux d'actualisation plus élevé. Voici quelques exemples de taux d'actualisation pour les entreprises de biotechnologie à différents stades de maturité :

Il est important d'interpréter correctement cette VAN ajustée en fonction du risque : il s'agit d'une valeur attendue, masquant une distribution sous-jacente des résultats qui peut être aussi simple que proche du binaire (par exemple, une entreprise avec un médicament de phase III en préparation) ou bien plus complexe. dans le cas d'une entreprise avec plusieurs médicaments dans son pipeline de développement, ce qui nous amène à notre sujet suivant : comment gérer plusieurs candidats-médicaments.

Candidats médicaments multiples : la vue du portefeuille

Prenons un exemple pour comprendre comment un pipeline à un médicament peut différer d'un pipeline à plusieurs médicaments. Sur le chemin de la conférence sur l'investissement dans les biotechnologies, un arnaqueur vous attrape et vous propose un jeu de pile ou face : face, vous gagnez 100 $ ; pile, vous n'obtenez rien—combien paieriez-vous pour jouer ? Ensuite, un autre arnaqueur de rue arrive et vous propose un jeu légèrement différent : il lancera dix fois la pièce et vous gagnerez 10 $ à chaque fois que face tombera. Combien paieriez-vous pour jouer dans ce cas ? Examinons les distributions de résultats potentielles - mathématiquement parlant, une distribution de Bernoulli à gauche et une distribution binomiale à droite :

Vos gains attendus sont en fait de 50 $ dans l'un ou l'autre jeu ; cependant, vous pouvez facilement voir et comprendre intuitivement que le jeu à 1 pièce est « plus risqué ». Afin de quantifier ce risque, nous pouvons examiner l'écart type de vos gains : 50 $ pour le jeu à 1 pièce et environ 16 $ pour le jeu à 10 pièces. Par conséquent, si vous étiez obligé de jouer et de payer le « juste » prix de 50 $, la plupart des gens choisiraient le deuxième jeu ; son rendement ajusté au risque est supérieur à celui du premier jeu, un point sur lequel nous reviendrons ci-dessous.

Bien sûr, vous avez maintenant compris que nous pouvons remplacer «coin flip» par (par exemple) «médicament de phase III» et définir la probabilité sur celle qui convient, dans ce cas, disons 65% selon le tableau ci-dessus (en ignorant les suivants étape NDA) - une pièce qui est biaisée en notre faveur ! L'étui à une pièce serait une entreprise avec un seul médicament de phase III dans son pipeline, tandis que l'étui à dix pièces pourrait être une entreprise avec dix médicaments de phase III, ou (du point de vue d'un investisseur biotechnologique, par exemple) plusieurs companies with a total of ten phase III drugs in their pipelines (each single company may have as few as just one pipeline drug).

Even if we just stick to a simple fail/success binary outcome, you can see that the number of potential outcomes scales exponentially with the number of drugs (n), specifically: 2 ⁿ . Once we add in all necessary intermediate scenarios, as per the discussion above, things can get unwieldy quickly and too cumbersome to calculate by hand or on a spreadsheet. My choice would be to run a Monte Carlo simulation in an appropriate computing environment—not Excel!—eg, R. The simulation essentially “flips coins” (respecting the input probabilities the user provides) at every outcome node and runs a large number of trials, eventually covering/providing a meaningful sample of outcomes that could happen in the real world. The Monte Carlo simulation hence outputs a distribution of outcomes (specifically, NPVs) on which you can then calculate statistics like the mean and standard deviation.

One caveat: The probabilities of success for several drugs may not be statistically independent of each other—eg, imagine a company that has two (or even more) drugs that use the same innovative therapeutic approach, focusing on different conditions. In that case, the math becomes more complex and goes beyond the scope of this overview article.

So, in the line of comparing the coin flip games at the beginning of this section, how can one compare (in a quantified way) pipelines with several drugs against each other? This also goes beyond the scope of this article, but suffice to say we can borrow metrics from finance that are designed to adjust returns for risk—eg, the Shape ratio or Sortino ratio. In general, though, one takeaway from this section should be that multiple drugs (especially if independent of each other) de-risk the drug portfolio, which is also the reason why a one-drug, pre-clinical biotech startup may have to offer 100%+ expected IRRs to its venture investor, whereas that same venture fund, benefiting from diversification, may get away with offering 20-30% IRRs to its investors.

Does this mean every biotech company should try to have several candidate drugs? Pas nécessairement. This is a complex question that depends, inter alia, on things like the company's scientific, management, and financial capacity. If you have the world's best team to work on a specific therapeutic approach, you can intuitively see that forcing that team to diversify into other areas may be distracting and therefore possibly even increase risk. If a biotech company wants to de-risk, there are, of course, also other ways—notably, via partnerships whereby, eg, the company gives up some upside (revenue share) in exchange for limiting downside (sharing R&D and/or eventual marketing cost). In such a partnership, a biotech company's drug may also help to de-risk the other company's overall pipeline, which brings us to final discussion.

What Is the Pipeline Worth to Somebody Else?

There is standalone value (the subject of this article up to this point) and then there is the value of a company to somebody else (like a partner, investor, or acquirer), which takes into account factors such as:

• Operational synergies—eg, on R&D, manufacturing, or marketing
• “Strategic” synergies
• Financial synergies—eg, the other company may have a lower hurdle rate due to lower cost of capital. (think a big, diversified pharma company)
• The de-risking impact we discussed in the previous section—ie, improving the acquiring company's risk-adjusted expected returns

Pensées d'adieu

As a finance professional and enthusiastic hobby biologist who loves to read biology books and take open online medicine courses, I am inclined to close on the following note: I hope that while the scientific work is the most important value driver of a biotech company, there is room for savvy financial experts to add value, such as tasks like conceiving and negotiating partnerships that increase risk-adjusted returns and hence value to all sides. As prominent biotech investor Stephen Diggle noted in a recent Bloomberg article: “Bringing financial expertise to fledgling biotech companies helps create value because management consists mostly of scientists who focus on research and development.” Of course, if the financial expert has some domain expertise and is passionate about the science, all the better!