Idiossincrasias e melhores práticas de avaliação de biotecnologia

Sumário executivo

Introdução

Se você está interessado ou tem experiência na área de biotecnologia, não é surpresa que empresas de biotecnologia com pouca ou nenhuma receita ainda possam valer bilhões. Considere o acordo de fusões e aquisições de biotecnologia mais proeminente de 2017, quando a Gilead comprou a Kite Pharma por quase US$ 12 bilhões. Na época do acordo, a Kite ainda era deficitária, com mais de US$ 600 milhões em déficit acumulado, mas, significativamente, também tinha um pipeline de terapias com células CAR-T, que tratam o câncer. Pipa não era necessariamente uma anomalia. Quase 80% das empresas constituintes das empresas do Nasdaq Biotech Index (NBI) não têm lucros; mais de 150 empresas representando mais de US$ 250 bilhões em capitalização de mercado. E o investimento médio de capital de risco em biotecnologia mais que dobrou na última década, de US$ 4,6 bilhões em 2005 para US$ 12,9 bilhões em 2015. Como investidores institucionais em ações, está claro que isso não pode ser simplesmente explicado pela exuberância dos investidores. Em vez disso, destina-se a demonstrar que o pipeline geralmente justifica o valor de uma empresa.

Este artigo examina como avaliar esses pipelines de empresas biofarmacêuticas, focando especificamente em empresas farmacêuticas (e não empresas que não focam no desenvolvimento de medicamentos, mas em outros dispositivos de saúde). Começaremos com como as avaliações das empresas de biotecnologia são diferentes da avaliação de outros ativos. Em seguida, nos concentraremos na metodologia de avaliação de VPL ajustado ao risco e encerraremos com uma discussão de alguns tópicos relevantes: (i) como se pode pensar em portfólios de vários candidatos a medicamentos e (ii) como o valor pode ser impactado por as características do investidor ou adquirente.

Por que precisamos entender a avaliação de pipelines de biotecnologia?

O desenvolvimento de medicamentos é caro. Um estudo proeminente estimou que o custo total do desenvolvimento de um medicamento bem-sucedido (que normalmente envolve muitas tentativas fracassadas) excede US$ 2,5 bilhões. Outros estudos (veja a tabela abaixo) mostram que os custos totalizam cerca de US$ 1,4 bilhão. Esse valor é inferior à estimativa de US$ 2,5 bilhões acima, porque a última também inclui uma estimativa do custo de oportunidade do capital investido, enquanto a primeira representa apenas despesas diretas.

Portanto, o desenvolvimento de medicamentos requer muito capital desde o início. Simplificando, é quase impossível iniciar uma empresa farmacêutica e, portanto, exigir investidores desde o início, bem como em vários pontos durante o ciclo de desenvolvimento. Esses investidores podem incluir capitalistas de risco (pessoas como, por exemplo, Domain, HCV, MPM e muitos outros), investidores estratégicos (ou seja, outras empresas farmacêuticas) e também investidores do mercado público (é por isso que acabamos com tantas empresas no mercado NBI). Captação de recursos para biotecnologia é facilmente um artigo em si, mas tanto os investidores quanto os fundadores/executivos de biotecnologia precisarão dominar a avaliação – mesmo que um produto aprovado e comercializável possa demorar muitos anos no futuro.

Em uma nota oportuna: Se você está lendo isso da Ásia, provavelmente está ciente de que a Bolsa de Valores de Hong Kong recentemente permitiu que empresas de biotecnologia fossem listadas sem receitas ou lucros, cuja avaliação exigirá o que discutiremos neste artigo.

Por que a avaliação de pipeline da Biotech é diferente

As empresas de biotecnologia não são o fabricante padrão de widgets que você aprendeu a valorizar em seus cursos de MBA e/ou CFA. Continue lendo para entender algumas das características únicas específicas do setor.

Quais receitas?

Como já observamos, muitas empresas de biotecnologia ainda não têm receitas, muito menos lucratividade ou medidas de fluxo de caixa. De fato, os fluxos de caixa anteriores à aprovação de um medicamento serão significativamente negativos. Isso significa que múltiplos de avaliação “padrão” como EV/EBITDA ou P/E são menos relevantes. Existem alguns múltiplos alternativos, como EV/P&D investido, que é essencialmente uma avaliação baseada em custo. A metodologia de avaliação comparativa é outra metodologia popular que utiliza comparáveis ​​de mercado público ou transações de M&A comparáveis. Muitas vezes não é aplicável porque a maioria das empresas de biotecnologia são idiossincráticas, tornando assim a análise comparativa de uso limitado. Analisaremos um método de avaliação alternativo abaixo.

Mesmo para empresas de biotecnologia mais estabelecidas, suas receitas históricas são tipicamente idiossincráticas o suficiente para que as estimativas ainda tenham que ser construídas do zero, em vez de confiar em experiências/dados anteriores dentro da empresa ou mesmo de outras empresas comparáveis ​​como guias para projeções. Em outras palavras, a abordagem típica para projeções de extrapolação de tendências passadas está praticamente fora de moda. Por exemplo, veja abaixo o pipeline atual da empresa de pesquisa farmacêutica suíça Idorsia e observe o alcance e a variedade tanto do mecanismo de ação (o processo pelo qual o medicamento produz um efeito farmacológico) quanto das indicações alvo (o uso desse medicamento para tratar um determinada doença).

Processo de Desenvolvimento Estruturado

As empresas de biotecnologia também enfrentam um longo período de desenvolvimento exclusivo do setor. Um prazo típico para um novo medicamento, desde o envio do Novo Medicamento Investigacional (IND nos EUA) até a entrada no mercado, após a aprovação regulatória, é de cerca de oito anos, conforme ilustrado no gráfico abaixo. Durante esses oito anos, o processo segue fases estruturadas de pesquisa, testes e revisão da FDA, durante as quais o medicamento pode falhar.

Roleta de drogas: vermelho ou preto?

Dito de forma simplista, uma droga, no final das contas, é eficaz ou não no tratamento. Mesmo que seja efetivo, pode ou não ser aprovado pelos órgãos reguladores. Antes da aprovação, os medicamentos passam por um processo estruturado (ensaios pré-clínicos e clínicos), em qualquer ponto durante o qual podem falhar – e uma vez que falham, o processo geralmente é irreversível. Isso representa um perfil de risco diferente da maioria dos outros negócios, onde a distribuição de resultados é menos binária. Na fala do Vale do Silício, normalmente é muito difícil “pivotar” uma droga que está falhando. É verdade que, no estágio inicial, nas startups não biotecnológicas, o fracasso também é um resultado provável, mas se a startup não falhar, há uma distribuição bastante ampla de resultados: esse novo aplicativo móvel pode receber milhares de downloads ou dezenas de milhões de downloads , com os consequentes impactos nas receitas, fluxos de caixa e valor. E, quando as startups não relacionadas à biotecnologia encontram dificuldades, quase rotineiramente ajustam seus modelos de negócios para sobreviver. Basta lançar suas memórias de quando a Netflix era uma empresa de vendas de DVDs antes de ser um serviço de streaming, ou quando o Instagram era um aplicativo de check-in com elementos de jogos e fotos antes de se transformar no aplicativo de fotos dominante de hoje.

Consequentemente, precisamos refletir esse perfil de risco diferente em nossa análise de avaliação, como ao criar um fluxo de caixa descontado (FCD) e escolher a taxa de desconto apropriada. Em termos gerais, existem duas maneiras de fazer isso:

• Em primeiro lugar, poderíamos supor um resultado positivo (ou seja, o medicamento funciona, é aprovado e as receitas chegam), mas reflete o risco usando uma alta taxa de desconto (quanto mais cedo o estágio, maior a taxa de desconto devido ao maior risco). Esse é essencialmente o “método de capital de risco”, que também é usado com startups que não são de biotecnologia.
• Alternativamente, poderíamos refletir a imprevisibilidade dos resultados explicitamente construindo vários cenários de resultados e ponderando-os por probabilidade. Esses cenários podem incluir “falha durante a fase I”, “falha durante a fase II” e assim por diante. Como no desenvolvimento de medicamentos temos um processo estruturado com cenários bastante definidos, esse método nos permite considerar o risco com muito mais precisão do que o método VC, que efetivamente subsume todo o risco em sua alta taxa de desconto. Este método, o VPL ajustado ao risco , é, portanto, o foco do restante deste artigo.

Metodologia de avaliação de biotecnologia recomendada: VPL ajustado ao risco

O VPL ajustado ao risco inclui dois componentes principais: fluxos de caixa projetados e as probabilidades para os cenários. Vamos primeiro abordar a projeção dos fluxos de caixa para os cenários primeiro, depois as probabilidades para os vários cenários.

Projeções de fluxo de caixa

Como observamos anteriormente, as drogas são únicas o suficiente para que tenhamos que construir essas projeções de fluxo de caixa do zero. Vejamos primeiro um perfil de fluxo de caixa típico e estilizado e, em seguida, passemos por cada um dos direcionadores de fluxo de caixa.

Fase de desenvolvimento

Nos anos iniciais, há apenas saídas, devido aos gastos com P&D do medicamento. Esses custos serão diferentes para cada medicamento, dependendo de fatores como o número de iterações durante as fases de descoberta e pré-clínicas, o(s) projeto(s) experimental(is) necessário(s) durante os ensaios pré-clínicos e clínicos e muito mais. Ele compreende basicamente os anos que mostram as saídas no gráfico acima.

Fase de receita/mercado

Quando a droga chega ao mercado, aqui estão os principais fatores que precisamos estimar para obter as projeções de receita (e lucro). Observe que obviamente poderíamos desenvolver essa estrutura em sub-drivers cada vez mais complexos, mas focaremos nos drivers mais importantes neste artigo de visão geral. Na seção a seguir, para estimar a receita, seguiremos aproximadamente os passos descritos no livro de Arthur Cook Forecasting for the Pharmaceutical Industry (usaremos alguns dos drivers mostrados nas caixas cinza):

Número de Clientes/Pacientes Potenciais

O número de clientes em potencial de uma droga é um subconjunto das pessoas que sofrem da condição-alvo – chegamos a uma estimativa aproximada passando por uma série de filtros em um funil, novamente seguindo Arthur Cook:

• Primeiro, você precisa entender quantas pessoas sofrem da condição que a terapia pretende tratar (a prevalência da doença. Tenha cuidado para separar isso da incidência, que é a taxa de ocorrência de novos casos). Você pode encontrar estimativas na internet, de fontes como a Organização Mundial da Saúde (OMS) ou os Centros dos EUA para Controle e Prevenção de Doenças (CDC).
• Em segundo lugar, você precisa fazer uma suposição de quantos pacientes realmente tomarão um medicamento para sua condição. Isso exige que os pacientes sejam diagnosticados com a doença (e, para serem diagnosticados, normalmente o paciente deve ser sintomático), aceitar o tratamento e estar ao alcance do medicamento.
• Terceiro, você precisa limitar o universo de pacientes àqueles baseados em regiões onde o medicamento realmente tem aprovação regulatória (as principais agências regulatórias, incluindo a FDA dos EUA, a EMA da União Européia e a PMDA do Japão).
• Quarto, você precisa fazer uma suposição para a participação de mercado do medicamento, caso existam opções de terapia concorrentes. Como de costume, uma pesquisa na Internet (como no site do CDC) fornecerá as opções de tratamento existentes (se houver).

Preços

O preço é crítico e dependerá, entre outras coisas, da necessidade da empresa farmacêutica de obter um retorno adequado sobre seu investimento em P&D na terapia, bem como do valor da terapia versus opções de tratamento concorrentes (se houver).

Mesmo para medicamentos existentes, é notoriamente difícil encontrar informações confiáveis ​​sobre preços, mas você pode encontrar algumas informações em sites como o Drugbank ou em vários provedores de dados pagos. Tenha em mente que normalmente há uma diferença significativa entre o preço de tabela de um medicamento e o preço médio real pago (pós descontos médios - por exemplo, estimado em 45% por um membro deste painel da conferência) como resultado (em grande parte, não públicas) negociações entre as partes interessadas, incluindo empresas farmacêuticas, PBMs, seguradoras e CMS. Tentar descobrir o preço médio real pago é um pouco semelhante a entrar em um avião e tentar descobrir o que o passageiro médio pagou por sua tarifa - e saber o preço oficial da tarifa inteira não ajuda muito!

Seria negligente da minha parte não mencionar o ângulo macro dos preços dos medicamentos como um fator potencial, especificamente o debate político aparentemente permanente sobre os preços dos medicamentos nos EUA – claramente, investidores e executivos de biotecnologia precisam ficar de olho nos desenvolvimentos aqui.

Da receita ao lucro

As margens brutas dos medicamentos são tipicamente muito altas – um estudo da Stern School com centenas de empresas farmacêuticas/biotecnologia as coloca na faixa dos anos 70 como média e para empresas inteiras. Individualmente, no entanto, as margens brutas podem chegar a 90%. O mesmo estudo de Stern mostra as despesas médias de vendas, gerais e administrativas (SG&A) em aproximadamente 26-28% da receita, mas, é claro, o SG&A também inclui a parte “G&A”, incluindo muitas despesas não relacionadas a vendas e marketing. Esta tabela do Statista mostra que as despesas de marketing puras de algumas grandes empresas farmacêuticas estão entre os vinte e poucos anos como porcentagem da receita. No entanto, esses são números médios para empresas farmacêuticas inteiras, grandes e diversificadas. Como este artigo aponta, para qualquer medicamento específico, a gama de despesas de marketing pode ser ampla e depender de vários fatores, como quanta concorrência o medicamento enfrenta.

Aumento e redução das receitas

A forma da curva de receita/fluxo de caixa geralmente seguirá a estilizada acima na Figura XYZ. O aumento pode depender de fatores como aprovações regulatórias em várias regiões, implementação da fabricação e execução da estratégia de marketing. A redução pode ser impactada, por exemplo, pelo surgimento de opções de terapia de marca concorrentes.

Observe que a curva estilizada acima tem receitas indo para zero no final. Isso se deve ao impacto da expiração das patentes e à consequente competição por medicamentos genéricos. Nos EUA, o período padrão de proteção de patentes é de vinte anos. No entanto, tenha em mente que os novos medicamentos normalmente são patenteados no início do processo – digamos, durante os testes em animais na fase pré-clínica, quando normalmente ainda levará de 8 a 10 anos até que o medicamento realmente chegue ao mercado, de modo que o real A fase de receita “protegida” pode durar apenas 10 anos. Após a expiração da patente, a deterioração do preço do medicamento é tipicamente rápida e significativa:

Existem alguns fatores potencialmente atenuantes que podem ser apontados:

• Nos EUA, o primeiro fabricante de genéricos tem seis meses de exclusividade na venda de medicamentos genéricos; o fabricante de marca também pode ser o primeiro fabricante genérico e, portanto, estender efetivamente seu período de proteção. Há também evidências de que vale a pena para o fabricante de marca ser um pioneiro com um genérico, mesmo que não seja o primeiro - por exemplo, este artigo menciona exemplos de fabricantes de marca que podem reivindicar 30-50% das vendas do produto. versão genérica de seu medicamento.
• Existem outras barreiras concebíveis além de patentes, por exemplo, segredos comerciais no processo de fabricação ou um bloqueio de suprimentos necessários (por exemplo, vetores virais), que uma empresa poderia usar para proteger a posição de seu medicamento. No entanto, estes são muitas vezes difíceis de identificar/prever e, portanto, difíceis de incluir na análise.
• Os fabricantes de marca também podem tentar aumentar as receitas de um medicamento criando ajustes no produto original que podem ser patenteados (por exemplo, usando um sistema de distribuição diferente). Veja também este artigo para estratégias de como extrair mais receita de um medicamento apesar da expiração da patente.

No entanto, as projeções de fluxo de caixa para medicamentos geralmente não pressupõem nenhum fluxo de caixa (e, portanto, valor terminal) após a expiração da patente.

Outros Fatores de Impacto nas Projeções de Fluxo de Caixa

No tópico das projeções de fluxo de caixa, também deve-se ter em mente eventuais ajustes na curva típica receita/fluxo de caixa, dos quais citarei apenas dois exemplos proeminentes.

• Parcerias. Os termos das parcerias (com outras empresas farmacêuticas) podem impactar os fluxos de caixa em qualquer fase. Por exemplo, um parceiro estratégico pode ajudar com despesas de P&D e/ou marketing em troca de uma participação na receita, nivelando efetivamente o perfil do fluxo de caixa de baixo para cima. A imagem abaixo mostra um trecho do pipeline da CRISPR Therapeutics, onde é possível ver os dois acordos de parceria. Uma é com a Vertex que, entre outras condições, permite que a Vertex Pharmaceuticals licencie terapias da CRISPR Therapeutics (permite que a Vertex venda seus medicamentos/terapias) em troca do pagamento de “desenvolvimento futuro, marcos regulatórios e de vendas de até US$ 420 milhões por alvo, bem como pagamentos de royalties em um dígito para adolescentes baixos em vendas futuras de um candidato a produto comercializado.”

• Revisão regulatória acelerada. Tanto a FDA quanto a EMA oferecem o potencial de um processo de aprovação acelerado (“Fast Track”/”Breakthrough Therapy”/”Accelerated Approval”/”Priority Review” designações na FDA e designação “Accelerated Assessment” na EMA) para medicamentos qualificados candidatos, caso em que a curva de fluxo de caixa é comprimida ou encurtada. Por exemplo, recentemente, o FDA permitiu o desenvolvimento acelerado de Lenti-D, que trata a adrenoleucodistrofia (CALD), um distúrbio neurológico raro e com risco de vida. Desnecessário dizer que temos que ajustar as projeções de fluxo de caixa sempre que necessário quando, digamos, um medicamento concorrente em desenvolvimento apresentar resultados favoráveis ​​e, portanto, talvez tenhamos que ajustar as premissas de participação de mercado futura.

Que tal as curas?

E se o candidato à terapia propor a cura completa de uma condição em vez de tratá-la ou gerenciá-la por meio de administração repetida (o que assumimos implicitamente acima)? Especialmente com o advento das primeiras terapias genéticas aprovadas, esta é agora uma possibilidade cada vez mais relevante. Isso apresenta algumas consequências interessantes para nossas projeções de fluxo de caixa, conforme descrito abaixo:

• A curva de receita pode parecer diferente. Isso ocorre porque, em teoria, a terapia deve inicialmente funcionar em todos os pacientes (alcançáveis) que sofrem da doença, mas depois (supondo que possa atingir todo o universo de pacientes existente durante o período de proteção da patente) cair apenas para novos casos ( a taxa de incidência). A duração dessa fase inicial dependerá de muitos fatores, incluindo a própria condição. Provavelmente existem poucos precedentes até hoje, mas, por exemplo, você pode considerar que o programa bem-sucedido da OMS para erradicar a varíola durou de 1966 a 1980. Como um ponto lateral, às vezes há teorias da conspiração ou pelo menos preocupações de que as empresas farmacêuticas possam ser desincentivadas a encontrar curas, como mostrado neste tópico (que inclui respostas fazendo os contrapontos).
• A precificação e a estrutura de preços tornam-se ainda mais desafiadoras. A empresa farmacêutica cobra uma taxa inicial única (e, em caso afirmativo, há um “clawback” se o paciente tiver uma recaída) ou talvez um plano de pagamento parcelado de vários anos, condicionado à não recidiva do paciente? E esta última opção é mesmo viável do ponto de vista legal na jurisdição de venda? Como um aparte, os preços para essas curas únicas tornam-se muito altos, pois, é claro, elas devem refletir essencialmente o VPL das economias no que poderia ser cuidado continuado. As empresas farmacêuticas podem argumentar que o preço deve/poderia até mesmo refletir o valor da potencial externalidade social positiva de uma pessoa curada, uma vez que, por exemplo, uma pessoa curada da cegueira provavelmente pode gerar uma maior contribuição para a sociedade (em termos de PIB) do que um cego. Neste exemplo específico, a cura da Spark Therapeutics para a cegueira hereditária (“Luxturna”) custa US$ 850.000 por paciente/tratamento.

Agora que revisamos as considerações nas projeções de fluxo de caixa, passemos às probabilidades que usaremos para ponderar esses fluxos de caixa.

Probabilidade de Cenários

Então, que probabilidade de sucesso se deve assumir para um candidato a medicamento? Como princípio geral, devemos ser “bons bayesianos”, começando com uma taxa básica de sucesso sensata e depois ajustando continuamente para novas evidências.

A tabela abaixo, uma amálgama de vários estudos sobre o tema, mostra as probabilidades aproximadas de sucesso de cada estágio, começando pelo clínico, no processo de desenvolvimento do medicamento (linha superior), bem como a probabilidade cumulativa de obter a aprovação do medicamento (linha inferior— assim, por exemplo, a probabilidade de passar da fase I é de aproximadamente 65%, mas a probabilidade geral de passar do início da fase I para um medicamento aprovado é de 90% × 65% × 40 × 65% = 15% , como mostrado na linha inferior). Observe que NDA significa aplicação de novo medicamento e as porcentagens referem-se ao sucesso do NDA.

Essas, é claro, são as taxas básicas mais gerais que poderíamos usar e devemos e podemos ser aprimoradas levando em consideração a área terapêutica ou novidade do candidato a medicamento, conforme mostrado nos gráficos a seguir do Bank of America Merrill Lynch:

Existem outros ajustes potenciais para a taxa básica que se poderia fazer, mesmo aqueles que não têm nada a ver com o medicamento em si, como o histórico da empresa (suas equipes de P&D e reguladoras) na aprovação de medicamentos.

Em seguida, é necessário fazer ajustes na taxa básica sempre que evidências relevantes estiverem disponíveis. O exemplo mais óbvio é passar em um estágio de ensaio clínico e tabelas como a acima já fornecem a nova probabilidade ajustada (mas, felizmente para nós, o cálculo de Bayes corresponde ao número da tabela, por exemplo, para passar na fase I: 15% × 100% / 65% = 23% ). Há ajustes muito menos triviais; por exemplo, imagine que um medicamento de um concorrente, que talvez tenha como alvo o mesmo caminho, tenha problemas em um ensaio clínico.

Desenvolvendo a Árvore de Cenários

Embora as taxas básicas sejam úteis, assumir apenas dois cenários (sucesso/fracasso) geralmente é muito simplista. Se tivermos um candidato a medicamento entrando na fase I, enfrentaremos pelo menos os cenários descritos na árvore de cenários abaixo – obviamente há muitos outros resultados que não são capturados nessa árvore. Observe que os valores em dólares americanos estão em milhões e representam, em cada nó, o VPL esperado. Você notará que as probabilidades de sucesso aqui não coincidem com as da nossa tabela de resumo acima, ilustrando que há uma variedade de estimativas.

Primeiro, observe que obviamente importa quando um medicamento falha – quanto mais tarde, mais dinheiro terá sido gasto em P&D. Em outras palavras, (literalmente) vale a pena abraçar o mantra do Vale do Silício: “falhe rápido, falhe com frequência”. Isso é relevante no contexto de um setor que experimentou ROIs decrescentes em gastos com P&D (por exemplo, de 10,1% em 2010 para 3,7% em 2016 em um estudo da Deloitte com doze empresas biofarmacêuticas líderes). Como uma falha eficaz e rápida e muitas vezes seria um artigo por si só - confira este artigo da Toptal sobre como o big data pode resolver esse problema.

Em segundo lugar, essa árvore de cenários para após a aprovação do NDA, mas é possível desenvolver cenários para o estágio de pós-aprovação – ou seja, receita – também. No entanto, espera-se que a distribuição de resultados nessa fase seja mais contínua, de modo que muitas vezes se possa trabalhar de forma simplista com um cenário usando valores esperados.

Descontando de volta ao VPL ajustado ao risco

Uma vez que desenvolvemos os cenários e seus respectivos fluxos de caixa e probabilidades, precisamos descontar os fluxos de caixa até o presente. Por um lado, temos que estar cientes de que já capturamos alguma incerteza/risco por meio dos cenários, portanto, não devemos usar uma taxa de desconto excessivamente alta (estilo de capital de risco). Por outro lado, quanto mais cedo estivermos, maior será o risco residual (não capturado por meio de cenários), justificando uma maior taxa de desconto. Aqui estão alguns exemplos de taxas de desconto para empresas de biotecnologia em diferentes estágios de maturidade:

É importante interpretar corretamente esse VPL ajustado ao risco: é um valor esperado, mascarando uma distribuição de resultado subjacente que pode ser tão simples quanto estar próxima de um binário (por exemplo, uma empresa com um medicamento de fase III em preparação) ou muito mais complexo no caso de uma empresa com vários medicamentos em seu pipeline de desenvolvimento – o que nos leva ao nosso próximo tópico: como gerenciar vários candidatos a medicamentos.

Candidatos a vários medicamentos: a visão do portfólio

Vamos usar um exemplo para entender como um pipeline de um medicamento pode diferir de um com vários medicamentos. No caminho para a conferência de investimentos em biotecnologia, um traficante de rua o agarra e lhe oferece um jogo de cara ou coroa: cara você ganha $ 100; coroas você não ganha nada - quanto você pagaria para jogar? Então, outro traficante de rua aparece e oferece a você um jogo um pouco diferente: ele joga a moeda dez vezes e você ganha $ 10 toda vez que sair cara – quanto você pagaria para jogar neste caso? Vamos examinar as distribuições de resultados potenciais - matematicamente falando, uma distribuição de Bernoulli à esquerda e uma distribuição binomial à direita:

Seus ganhos esperados são, na verdade, $50 em qualquer jogo; no entanto, você pode ver facilmente e entender intuitivamente que o jogo de 1 moeda é “mais arriscado”. Para quantificar esse risco, podemos analisar o desvio padrão de seus ganhos – US$ 50 para o jogo de 1 moeda e aproximadamente US$ 16 para o jogo de 10 moedas. Portanto, se você fosse forçado a jogar e pagar o preço “justo” de $ 50, a maioria das pessoas escolheria o segundo jogo – seu retorno ajustado ao risco é superior ao do primeiro jogo, ponto ao qual retornaremos abaixo.

Claro, até agora você entendeu que podemos substituir “coin flip” por (por exemplo) “droga fase III” e definir a probabilidade para a apropriada, nesse caso, digamos 65% conforme a tabela acima (ignorando a subsequente estágio NDA) - uma moeda que é tendenciosa a nosso favor! O lançamento de uma moeda seria uma empresa com apenas um medicamento da fase III em seu pipeline, enquanto o lançamento de dez moedas pode ser uma empresa com dez medicamentos da fase III, ou (por exemplo, do ponto de vista de um investidor em biotecnologia) vários companies with a total of ten phase III drugs in their pipelines (each single company may have as few as just one pipeline drug).

Even if we just stick to a simple fail/success binary outcome, you can see that the number of potential outcomes scales exponentially with the number of drugs (n), specifically: 2 ⁿ . Once we add in all necessary intermediate scenarios, as per the discussion above, things can get unwieldy quickly and too cumbersome to calculate by hand or on a spreadsheet. My choice would be to run a Monte Carlo simulation in an appropriate computing environment—not Excel!—eg, R. The simulation essentially “flips coins” (respecting the input probabilities the user provides) at every outcome node and runs a large number of trials, eventually covering/providing a meaningful sample of outcomes that could happen in the real world. The Monte Carlo simulation hence outputs a distribution of outcomes (specifically, NPVs) on which you can then calculate statistics like the mean and standard deviation.

One caveat: The probabilities of success for several drugs may not be statistically independent of each other—eg, imagine a company that has two (or even more) drugs that use the same innovative therapeutic approach, focusing on different conditions. In that case, the math becomes more complex and goes beyond the scope of this overview article.

So, in the line of comparing the coin flip games at the beginning of this section, how can one compare (in a quantified way) pipelines with several drugs against each other? This also goes beyond the scope of this article, but suffice to say we can borrow metrics from finance that are designed to adjust returns for risk—eg, the Shape ratio or Sortino ratio. In general, though, one takeaway from this section should be that multiple drugs (especially if independent of each other) de-risk the drug portfolio, which is also the reason why a one-drug, pre-clinical biotech startup may have to offer 100%+ expected IRRs to its venture investor, whereas that same venture fund, benefiting from diversification, may get away with offering 20-30% IRRs to its investors.

Does this mean every biotech company should try to have several candidate drugs? Não necessariamente. This is a complex question that depends, inter alia, on things like the company's scientific, management, and financial capacity. If you have the world's best team to work on a specific therapeutic approach, you can intuitively see that forcing that team to diversify into other areas may be distracting and therefore possibly even increase risk. If a biotech company wants to de-risk, there are, of course, also other ways—notably, via partnerships whereby, eg, the company gives up some upside (revenue share) in exchange for limiting downside (sharing R&D and/or eventual marketing cost). In such a partnership, a biotech company's drug may also help to de-risk the other company's overall pipeline, which brings us to final discussion.

What Is the Pipeline Worth to Somebody Else?

There is standalone value (the subject of this article up to this point) and then there is the value of a company to somebody else (like a partner, investor, or acquirer), which takes into account factors such as:

• Operational synergies—eg, on R&D, manufacturing, or marketing
• “Strategic” synergies
• Financial synergies—eg, the other company may have a lower hurdle rate due to lower cost of capital. (think a big, diversified pharma company)
• The de-risking impact we discussed in the previous section—ie, improving the acquiring company's risk-adjusted expected returns

Pensamentos de despedida

As a finance professional and enthusiastic hobby biologist who loves to read biology books and take open online medicine courses, I am inclined to close on the following note: I hope that while the scientific work is the most important value driver of a biotech company, there is room for savvy financial experts to add value, such as tasks like conceiving and negotiating partnerships that increase risk-adjusted returns and hence value to all sides. As prominent biotech investor Stephen Diggle noted in a recent Bloomberg article: “Bringing financial expertise to fledgling biotech companies helps create value because management consists mostly of scientists who focus on research and development.” Of course, if the financial expert has some domain expertise and is passionate about the science, all the better!