生物技术估值特性和最佳实践

执行摘要

介绍

如果您对生物技术领域感兴趣或有经验，那么收入很少或没有收入的生物技术公司仍然价值数十亿也就不足为奇了。 考虑一下 2017 年最著名的生物技术并购交易，当时吉利德以近 120 亿美元的价格收购了 Kite Pharma。 在交易达成时，Kite 仍处于亏损状态，累计赤字超过 6 亿美元，但重要的是，它还拥有治疗癌症的 CAR-T 细胞疗法管道。 风筝不一定是异常。 纳斯达克生物技术指数 (NBI) 公司中近 80% 的成分股公司没有盈利； 超过 150 家公司，市值超过 2500 亿美元。 而且，在过去十年中，风险投资对生物技术的平均投资翻了一番多，从 2005 年的 46 亿美元增加到 2015 年的 129 亿美元。作为机构股权投资者，很明显这不能简单地用投资者的热情来解释。 相反，它旨在证明管道通常可以证明公司的价值。

本文探讨了如何评估生物制药公司的此类管道，特别关注制药公司（而不是那些不专注于药物开发但专注于其他医疗保健设备的公司）。 我们将从生物技术公司的估值与其他资产的估值有何不同开始。 然后，我们将专注于风险调整后的 NPV 估值方法，最后讨论几个相关主题：（i）人们如何考虑多种候选药物的投资组合，以及（ii）价值如何受到影响投资者或收购者的特征。

为什么我们需要了解生物技术管道估值？

药物开发成本高昂。 一项著名的研究估计，开发一种成功的药物（通常涉及许多失败的尝试）的总成本超过 25 亿美元。 其他研究（见下表）显示总成本约为 14 亿美元。 这一数字低于上述 25 亿美元的估计，因为后者还包括对投资资本机会成本的估计，而前者仅代表自付费用。

因此，药物开发从一开始就需要大量资金。 简而言之，启动一家制药公司几乎是不可能的，因此从一开始以及在开发周期的各个阶段都需要投资者。 这些投资者可以包括风险资本家（例如 Domain、HCV、MPM 等人）、战略投资者（即其他制药公司）以及公开市场投资者（这就是为什么我们最终在NBI)。 为生物技术筹集资金本身很容易成为一篇文章，但投资者和创始人/生物技术高管都需要掌握估值——即使是获批的、可上市的产品也可能在未来很多年。

及时说明：如果您正在从亚洲阅读本文，您可能知道香港证券交易所最近允许生物技术公司在没有收入或利润的情况下上市，其估值将需要我们将在本文中讨论的内容。

为什么生物技术管道估值不同

生物技术公司不是您在 MBA 和/或 CFA 课程中学会重视的标准小部件制造商。 继续阅读以了解该行业特有的一些独特特征。

什么收入？

正如我们已经指出的，许多生物技术公司还没有收入，更不用说盈利能力或现金流量指标了。 事实上，在药物获批之前的现金流量将显着为负数。 这意味着像 EV/EBITDA 或 P/E 这样的“标准”估值倍数不太相关。 还有一些替代倍数，例如电动汽车/投资研发，这本质上是基于成本的估值。 比较估值方法是另一种流行的方法，它利用公开市场可比或可比并购交易。 它通常不适用，因为大多数生物技术公司都是特殊的，因此对有限的使用进行了比较分析。 我们将在下面回顾另一种估值方法。

即使对于更成熟的生物技术公司来说，他们的历史收入通常也足够特殊，以至于仍然必须从头开始进行估算，而不是依赖过去的公司内部经验/数据，甚至来自其他可比公司作为预测的导轨。 换句话说，推断过去趋势的典型方法几乎已经过时了。 例如，瑞士制药研究公司 Idorsia 的当前管道见下文，并注意作用机制（药物产生药理作用的过程）和目标适应症（使用该药物治疗某种疾病）。

结构化的开发过程

生物技术公司也面临着行业独有的长期发展。 一种新药从提交研究性新药（美国的 IND）到上市、监管批准后的典型时间框架约为八年，如下图所示。 在这八年中，该过程遵循研究、测试和 FDA 审查的结构化阶段，在此期间药物可能会失败。

毒品轮盘赌：红色还是黑色？

简单地说，一种药物最终是有效还是无效。 即使有效，也可能会或可能不会获得监管机构的批准。 在获得批准之前，药物会经历一个结构化的过程（临床前和临床试验），在任何时候它们都可能失败——一旦失败，这个过程通常是不可逆转的。 这代表了与大多数其他业务不同的风险状况，结果分布不那么二元。 用硅谷的话说，通常很难“调整”失败的药物。 诚然，在早期阶段，非生物技术的初创公司，失败也是一个可能的结果，但如果初创公司没有失败，那么结果的分布相当广泛：那个新的移动应用程序可能会获得数千次或数千万次的下载，从而对收入、现金流和价值产生影响。 而且，当非生物技术初创公司遇到困难时，他们几乎会定期调整商业模式以求生存。 让您回想起 Netflix 在成为流媒体服务之前是一家 DVD 邮购公司，或者 Instagram 在转变为当今占主导地位的照片应用之前是一个具有游戏和照片元素的签到应用程序。

因此，我们需要在估值分析中反映这种不同的风险状况，例如在创建贴现现金流 (DCF) 和选择适当的贴现率时。 从广义上讲，我们可以通过两种方式来解决这个问题：

• 首先，我们可以假设一个积极的结果（即药物有效、获得批准和收入），但通过使用高贴现率来反映风险（阶段越早，贴现率越高，因为风险越高）。 这本质上是“风险投资方法”，也用于非生物技术初创公司。
• 或者，我们可以通过构建多个结果场景并对它们进行概率加权来明确反映结果的不可预测性。 这些场景可能包括“在第一阶段失败”、“在第二阶段失败”等等。 由于在药物开发中，我们有一个结构化的流程，其中包含相当明确的场景，因此这种方法使我们能够比 VC 方法更精确地考虑风险，VC 方法有效地将所有风险纳入其高贴现率。 因此，这种方法，即风险调整后的 NPV ，是本文其余部分的重点。

推荐的生物技术估值方法：风险调整后的 NPV

风险调整后的净现值包括两个主要部分：预计现金流和情景概率。 我们将首先预测情景的现金流量，然后是各种情景的概率。

现金流量预测

正如我们之前提到的，药物足够独特，我们必须从头开始建立这些现金流预测。 让我们首先看一个典型的、程式化的现金流量概况，然后分析每个现金流量驱动因素。

发展阶段

在最初几年，由于药物的研发费用，只有流出。 每种药物的这些成本会有所不同，具体取决于诸如发现和临床前阶段的迭代次数、临床前和临床试验期间所需的实验设计等因素。 它基本上包括上图中显示流出的年份。

收入/市场阶段

当药物进入市场时，为了得出收入（和利润）预测，我们需要估计以下关键驱动因素。 请注意，我们显然可以将此框架开发为更复杂的子驱动程序，但在这篇概述文章中将重点关注最重要的驱动程序。 在下一节中，为了估算收入，我们将大致遵循 Arthur Cook 的《制药行业预测》一书中列出的步骤（我们将使用灰色框中显示的一些驱动因素）：

潜在客户/患者数量

药物的潜在客户数量是患有目标疾病的人群的一个子集——我们通过漏斗中的一系列过滤器得出一个粗略的估计，再次大致遵循 Arthur Cook：

• 首先，您需要了解有多少人患有该疗法打算治疗的疾病（疾病的患病率。注意将其与发病率分开，即新病例的发生率）。 您可以在互联网上找到来自世界卫生组织 (WHO) 或美国疾病控制与预防中心 (CDC) 等来源的估计值。
• 其次，您需要假设有多少患者会根据他们的病情实际服用药物。 这要求患者被诊断出患有该病症（并且要被诊断出，通常患者必须有症状），接受治疗，并且在药物的范围内。
• 第三，您需要将患者范围限制在药物实际获得监管批准的地区（包括美国 FDA、欧盟 EMA 和日本 PMDA 在内的主要监管机构）。
• 第四，你需要对药物的市场份额做出假设，以防有竞争的治疗选择。 像往常一样，互联网搜索（如在 CDC 网站上）将为您提供现有的治疗方案（如果有）。

价钱

定价至关重要，除其他外，将取决于制药公司对治疗的研发投资以及治疗的价值与竞争治疗选择（如果有的话）的充分回报的需要。

即使对于现有药物，可靠的定价信息也很难获得，但您可以在 Drugbank 等网站或一些付费数据提供商处找到一些信息。 请记住，由于（主要是非公开）利益相关者之间的谈判，包括制药公司、PBM、保险公司和 CMS。 试图找出实际支付的平均价格有点类似于走进飞机并试图找出平均乘客为他的票价支付的费用——而知道官方的全价并不能真正帮助你！

更不用说药品定价的宏观角度是一个潜在因素，特别是美国关于药品定价的看似永久的政治辩论——显然，投资者和生物技术高管需要密切关注这里的发展，这将是我的疏忽。

从收入到利润

药品的毛利率通常非常高——斯特恩学院对数百家制药/生物技术公司的研究表明，对于整个公司来说，它们的平均毛利率都处于 70 年代的低位。 然而，单独来看，毛利率可能高达 90%。 Stern 的同一项研究显示，平均销售、一般和行政 (SG&A) 费用约占收入的 26-28%，但当然，SG&A 还包括“G&A”部分，包括许多非销售和营销费用。 这张 Statista 表显示了一些大型制药公司的纯营销费用占收入的百分比在 20 多岁到 20 岁左右。 然而，这些是整个、大型、多元化制药公司的平均数字。 正如本文所指出的，对于任何特定的药物，营销费用的范围可能很广，并且取决于许多因素，例如药物面临的竞争程度。

增加和减少收入

收入/现金流曲线的形状通常会遵循上面图 XYZ 中的程式化曲线。 产能提升可能取决于不同地区的监管批准、制造实施和营销战略执行等因素。 例如，竞争性品牌治疗方案的出现可能会影响缓降。

请注意，上面的程式化曲线最后的收入为零。 这是由于专利到期的影响以及随后的仿制药竞争。 在美国，标准的专利保护期是二十年。 但是，请记住，新药通常会在流程的早期获得专利——例如，在临床前阶段的动物试验期间，通常仍需要 8-10 年才能真正进入市场，因此实际“受保护”的收入阶段可能只有 10 年左右。 专利到期后，药物的价格下降通常迅速而显着：

可以指出一些潜在的缓解因素：

• 在美国，第一家仿制药制造商拥有六个月的仿制药销售专营权； 品牌制造商也可以成为第一个仿制药制造商，从而有效延长其保护期。 还有证据表明，品牌制造商成为仿制药的先行者是值得的，即使它不是第一个——例如，本文提到了品牌制造商能够获得仿制药 30-50% 销售额的例子。他们的药物的通用版本。
• 除了专利之外，还有其他可以想象的障碍，例如制造过程中的商业秘密或对必要供应（例如病毒载体）的锁定，公司可以用来保护其药物的地位。 然而，这些通常难以识别/预见，因此难以纳入分析。
• 品牌制造商还可以尝试通过对可申请专利的原始产品进行调整（例如，使用不同的交付系统）来扩大药物收入。 另请参阅这篇文章，了解如何在专利到期的情况下从药物中榨取更多收入的策略。

然而，药物的现金流预测通常不假设专利到期后的任何现金流（以及终值）。

现金流量预测的其他影响因素

关于现金流量预测，人们还必须牢记对典型收入/现金流量曲线的任何潜在调整，我将仅提及两个突出的例子。

• 伙伴关系。 （与其他制药公司的）合作条款可能会影响任何阶段的现金流。 例如，战略合作伙伴可能会帮助研发和/或营销费用以换取收入份额，从而有效地从下方和上方压平现金流状况。 下图显示了 CRISPR Therapeutics 管道的摘录，其中可以看到两个合作伙伴安排。 一个是与 Vertex 合作，除其他条件外，Vertex Pharmaceuticals 可以从 CRISPR Therapeutics 获得治疗许可（允许 Vertex 销售其药物/疗法），以换取“未来开发、监管和销售里程碑高达 4.2 亿美元的费用”。目标，以及在商业化产品候选者的未来销售中向低青少年支付个位数的特许权使用费。”

• 加快监管审查。 FDA 和 EMA 都为合格药物提供了加速批准程序（“快速通道”/“突破性疗法”/“加速批准”/“优先审查”指定在 FDA 和 EMA 指定）的潜力候选人，在这种情况下，现金流曲线会被压缩或缩短。 例如，最近，FDA 允许加快开发 Lenti-D，该药物治疗肾上腺脑白质营养不良 (CALD)，这是一种罕见且危及生命的神经系统疾病。 不用说，我们必须在必要时调整现金流量预测，例如，当开发中的竞争药物显示出良好的结果时，我们可能因此不得不调整未来的市场份额假设。

治愈怎么样？

如果治疗候选者提议完全治愈疾病而不是通过重复给药来治疗或管理它（我们在上面隐含地假设）怎么办？ 尤其是随着第一个获得批准的基因疗法的出现，现在这种可能性越来越大。 这为我们的现金流预测带来了一些有趣的结果，如下所述：

• 收入曲线可能看起来不同。 这是因为，从理论上讲，该疗法最初应该通过所有（可触及的）患有该疾病的患者，但随后（假设它可以在专利保护期间触及其整个现有患者群体）仅适用于新病例（发生率）。 这个初始阶段持续多长时间将取决于许多因素，包括条件本身。 迄今为止可能很少有先例，但作为一个例子，你可以认为世界卫生组织根除天花的成功计划从 1966 年持续到 1980 年。 附带说明一下，有时会有阴谋论，或者至少担心制药公司可能会失去动力去寻找治疗方法，如本线程所示（其中包括做出对立的回应）。
• 定价和定价结构变得更具挑战性。 制药公司是否收取一次性的预付费用（如果是的话，如果患者复发，是否有“回扣”）或者可能是多年分期付款计划，条件是患者不复发？ 而且，从销售管辖权的法律角度来看，后一种选择是否可行？ 顺便说一句，这些一次性治疗的价格变得非常高，因为当然，它们应该基本上反映了原本可以继续护理的节省的 NPV。 制药公司可能会争辩说，价格应该/甚至还可以反映治愈者潜在的积极社会外部性的价值，因为例如，治愈失明的人可能会对社会产生更高的贡献（就GDP）比盲目的。 在这个具体的例子中，Spark Therapeutics 治疗遗传性失明（“Luxturna”）的费用为每位患者/治疗的 850,000 美元。

既然我们已经回顾了现金流量预测中的考虑因素，让我们继续讨论我们将用来衡量这些现金流量的概率。

情景概率

那么，一个候选药物的成功概率应该是多少？ 作为一般原则，我们应该成为“优秀的贝叶斯主义者”，从合理的基本成功率开始，然后不断调整以适应新的证据。

下表是关于该主题的各种研究的合并，显示了从临床开始，在药物开发过程中每个阶段的大致成功概率（上排）以及获得药物批准的累积概率（下排-因此，例如，通过 I 期的概率约为 65%，但从 I 期开始到获批药物的总体概率是90% × 65% × 40 × 65% = 15% ，如图所示在下排）。 请注意，NDA 代表新药申请，百分比是指 NDA 成功。

当然，这些是我们可以使用的最通用的基准利率，我们应该并且可以通过考虑候选药物的治疗领域或新颖性来提高利率，如下面的美银美林图表所示：

人们可能会提出对基本费率的进一步潜在调整，即使与药物本身没有任何关系，例如公司（其研发和监管团队）在获得药物批准方面的记录。

然后，只要有相关证据可用，就需要对基准利率进行调整。 最明显的例子是通过临床试验阶段，上面的表格已经提供了新的调整概率（但幸运的是，贝叶斯计算与表格编号匹配，例如，通过第一阶段： 15% × 100% / 65% = 23% )。 微不足道的调整要少得多； 例如，假设竞争对手的一种药物，可能针对相同的途径，在临床试验中遇到问题。

开发场景树

尽管基本费率很有帮助，但假设只有两种情况（成功/失败）通常过于简单化。 如果我们有一个候选药物进入第一阶段，我们至少会面临下面场景树中描述的场景——显然还有许多其他结果没有在这个树中捕获。 请注意，美元金额以百万为单位，代表每个节点的预期 NPV。 您会注意到这里的成功概率与我们上面的汇总表中的不匹配，说明存在多种估计。

首先，请注意，药物何时失败显然很重要——越晚，用于研发的资金就越多。 换句话说，信奉硅谷的口头禅（字面意思）是值得的： “快速失败，经常失败”。 这与研发支出投资回报率下降的行业相关（例如，在德勤对十二家领先生物制药公司的研究中，从 2010 年的 10.1% 降至 2016 年的 3.7%）。 一个人如何快速有效地快速失败并且通常是一篇文章，请查看这篇关于大数据如何解决这个问题的 Toptal 文章。

其次，这种情景树在 NDA 批准后停止，但可以想象，也可以为批准后阶段（即收入阶段）开发情景。 但是，该阶段的结果分布有望更加连续，以便人们通常可以使用预期值简单地处理一个场景。

折现回到风险调整后的 NPV

一旦我们制定了情景及其各自的现金流和概率，我们需要将现金流折现到现在。 一方面，我们必须注意，我们已经通过情景捕捉到了一些不确定性/风险，因此我们不应该使用过高（风险投资法风格）的贴现率。 另一方面，我们处于早期阶段，剩余风险（未通过情景捕获）越多，证明更高的贴现率是合理的。 以下是生物技术公司在不同成熟阶段的一些示例贴现率：

正确解释这种风险调整后的 NPV 很重要：它是一个预期值，掩盖了一个潜在的结果分布，它可以像接近二元一样简单（例如，一家公司有一种 III 期药物正在筹备中）或更复杂对于一家在其开发管道中拥有多种药物的公司而言，这将我们带到了下一个主题：如何管理多种候选药物。

多个候选药物：投资组合视图

让我们用一个例子来了解一种药物管道与一种药物管道的不同之处。 在去生物技术投资会议的路上，一个街头骗子拉住你，给你一个掷硬币的游戏：正面你赢 100 美元； 你一无所获——你愿意花多少钱来玩？ 然后，另一个街头骗子出现并为您提供了一个稍微不同的游戏：他将掷硬币十次，每次出现正面时您都会赢得 10 美元——在这种情况下，您会花多少钱玩？ 让我们检查一下潜在的结果分布——从数学上讲，左边是伯努利分布，右边是二项分布：

在任一游戏中，您的预期奖金实际上都是 50 美元； 但是，您可以很容易地看到并直观地理解 1 硬币翻转游戏“风险更大”。 为了量化这种风险，我们可以查看您的奖金的标准差——掷 1 次硬币的游戏为 50 美元，而掷 10 次硬币的游戏约为 16 美元。 因此，如果你被迫以 50 美元的“公平”价格玩游戏，大多数人会选择第二款游戏——它的风险调整后回报优于第一款游戏，我们将在下面返回这一点。

当然，现在你已经明白我们可以用（例如）“III期药物”代替“抛硬币”，并将概率设置为适当的概率，在这种情况下，如上表所示为65%（忽略后面的NDA 阶段）——一个对我们有利的硬币！ 一个抛硬币的案例是一家公司只有一种此类 III 期药物在其管道中，而十个抛硬币的案例可能是一家公司有十个 III 期药物，或者（从例如生物技术投资者的角度）几个companies with a total of ten phase III drugs in their pipelines (each single company may have as few as just one pipeline drug).

Even if we just stick to a simple fail/success binary outcome, you can see that the number of potential outcomes scales exponentially with the number of drugs (n), specifically: 2 ⁿ . Once we add in all necessary intermediate scenarios, as per the discussion above, things can get unwieldy quickly and too cumbersome to calculate by hand or on a spreadsheet. My choice would be to run a Monte Carlo simulation in an appropriate computing environment—not Excel!—eg, R. The simulation essentially “flips coins” (respecting the input probabilities the user provides) at every outcome node and runs a large number of trials, eventually covering/providing a meaningful sample of outcomes that could happen in the real world. The Monte Carlo simulation hence outputs a distribution of outcomes (specifically, NPVs) on which you can then calculate statistics like the mean and standard deviation.

One caveat: The probabilities of success for several drugs may not be statistically independent of each other—eg, imagine a company that has two (or even more) drugs that use the same innovative therapeutic approach, focusing on different conditions. In that case, the math becomes more complex and goes beyond the scope of this overview article.

So, in the line of comparing the coin flip games at the beginning of this section, how can one compare (in a quantified way) pipelines with several drugs against each other? This also goes beyond the scope of this article, but suffice to say we can borrow metrics from finance that are designed to adjust returns for risk—eg, the Shape ratio or Sortino ratio. In general, though, one takeaway from this section should be that multiple drugs (especially if independent of each other) de-risk the drug portfolio, which is also the reason why a one-drug, pre-clinical biotech startup may have to offer 100%+ expected IRRs to its venture investor, whereas that same venture fund, benefiting from diversification, may get away with offering 20-30% IRRs to its investors.

Does this mean every biotech company should try to have several candidate drugs? 不必要。 This is a complex question that depends, inter alia, on things like the company's scientific, management, and financial capacity. If you have the world's best team to work on a specific therapeutic approach, you can intuitively see that forcing that team to diversify into other areas may be distracting and therefore possibly even increase risk. If a biotech company wants to de-risk, there are, of course, also other ways—notably, via partnerships whereby, eg, the company gives up some upside (revenue share) in exchange for limiting downside (sharing R&D and/or eventual marketing cost). In such a partnership, a biotech company's drug may also help to de-risk the other company's overall pipeline, which brings us to final discussion.

What Is the Pipeline Worth to Somebody Else?

There is standalone value (the subject of this article up to this point) and then there is the value of a company to somebody else (like a partner, investor, or acquirer), which takes into account factors such as:

• Operational synergies—eg, on R&D, manufacturing, or marketing
• “Strategic” synergies
• Financial synergies—eg, the other company may have a lower hurdle rate due to lower cost of capital. (think a big, diversified pharma company)
• The de-risking impact we discussed in the previous section—ie, improving the acquiring company's risk-adjusted expected returns

离别的思念

As a finance professional and enthusiastic hobby biologist who loves to read biology books and take open online medicine courses, I am inclined to close on the following note: I hope that while the scientific work is the most important value driver of a biotech company, there is room for savvy financial experts to add value, such as tasks like conceiving and negotiating partnerships that increase risk-adjusted returns and hence value to all sides. As prominent biotech investor Stephen Diggle noted in a recent Bloomberg article: “Bringing financial expertise to fledgling biotech companies helps create value because management consists mostly of scientists who focus on research and development.” Of course, if the financial expert has some domain expertise and is passionate about the science, all the better!