خصائص تقييم التكنولوجيا الحيوية وأفضل الممارسات

ملخص تنفيذي

مقدمة

إذا كنت مهتمًا أو لديك خبرة في مجال التكنولوجيا الحيوية ، فلا ينبغي أن يكون مفاجئًا أن شركات التكنولوجيا الحيوية التي لديها إيرادات قليلة أو معدومة لا تزال تقدر بالمليارات. ضع في اعتبارك صفقة الاندماج والاستحواذ الأبرز في مجال التكنولوجيا الحيوية لعام 2017 عندما اشترت شركة Gilead شركة Kite Pharma مقابل ما يقرب من 12 مليار دولار. في وقت إبرام الصفقة ، كانت كايت لا تزال تتكبد خسائر ، حيث بلغ العجز المتراكم أكثر من 600 مليون دولار ، ولكن بشكل ملحوظ ، كان لديها أيضًا خط أنابيب من علاجات الخلايا التائية CAR-T ، التي تعالج السرطان. لم تكن الطائرة الورقية بالضرورة حالة شاذة. ما يقرب من 80 ٪ من الشركات المكونة لشركات مؤشر ناسداك للتكنولوجيا الحيوية (NBI) ليس لديها أرباح ؛ أكثر من 150 شركة تمثل أكثر من 250 مليار دولار في رسملة السوق. وتضاعف متوسط ​​استثمار رأس المال الاستثماري في التكنولوجيا الحيوية خلال العقد الماضي ، من 4.6 مليار دولار في 2005 إلى 12.9 مليار دولار في 2015. كمستثمر مؤسسي ، من الواضح أن هذا لا يمكن تفسيره ببساطة من خلال وفرة المستثمرين. بدلاً من ذلك ، من المفترض أن يوضح أن خط الأنابيب غالبًا ما يبرر قيمة الشركة.

تبحث هذه المقالة في كيفية تقييم خطوط الأنابيب هذه لشركات الأدوية الحيوية ، مع التركيز على شركات الأدوية على وجه التحديد (وليس الشركات التي لا تركز على تطوير الأدوية ولكن على أجهزة الرعاية الصحية الأخرى). سنبدأ بكيفية اختلاف تقييمات شركات التكنولوجيا الحيوية عن تقييم الأصول الأخرى. بعد ذلك ، سنركز على منهجية تقييم صافي القيمة الحالية المعدلة حسب المخاطر ، ونختتم بمناقشة زوجين من الموضوعات ذات الصلة: (1) كيف يمكن للمرء أن يفكر في محافظ من عدة مرشحين للأدوية ، و (2) كيف يمكن أن تتأثر القيمة بـ خصائص المستثمر أو المستحوذ.

لماذا نحتاج إلى فهم تقييم خطوط أنابيب التكنولوجيا الحيوية؟

تطوير الأدوية مكلف. قدرت إحدى الدراسات البارزة أن التكلفة الإجمالية لتطوير دواء ناجح (والتي تتضمن عادةً الكثير من المحاولات الفاشلة) تتجاوز 2.5 مليار دولار. تظهر دراسات أخرى (انظر الجدول أدناه) أن إجمالي التكاليف يبلغ حوالي 1.4 مليار دولار. هذا الرقم أقل من تقدير 2.5 مليار دولار أعلاه لأن الأخير يتضمن أيضًا تقديرًا لتكلفة الفرصة البديلة لرأس المال المستثمر ، بينما يمثل الأول مصروفات من الجيب فقط.

لذلك ، يتطلب تطوير الأدوية الكثير من رأس المال من البداية. ببساطة ، يكاد يكون من المستحيل إقلاع شركة أدوية ، وبالتالي يتطلب الأمر مستثمرين من البداية وكذلك في نقاط مختلفة أثناء دورة التطوير. يمكن أن يشمل هؤلاء المستثمرون أصحاب رأس المال الاستثماري (أشخاص مثل المجال ، و HCV ، و MPM ، وغيرهم الكثير) ، والمستثمرين الاستراتيجيين (أي شركات الأدوية الأخرى) ، وكذلك مستثمري السوق العامة (وهذا هو السبب في أننا ننتهي مع العديد من الشركات في NBI). يعتبر جمع التبرعات للتكنولوجيا الحيوية مقالًا في حد ذاته بسهولة ، ولكن سيحتاج كل من المستثمرين والمؤسسين / المديرين التنفيذيين في مجال التكنولوجيا الحيوية إلى إتقان التقييم - حتى لو كان المنتج القابل للتسويق والمعتمد قد يستغرق سنوات عديدة في المستقبل.

في الوقت المناسب: إذا كنت تقرأ هذا من آسيا ، فربما تكون على دراية بأن بورصة هونغ كونغ قد سمحت مؤخرًا بإدراج شركات التكنولوجيا الحيوية بدون إيرادات أو أرباح ، وسيتطلب تقييمها ما سنناقشه في هذه المقالة.

لماذا يختلف تقييم خط أنابيب التكنولوجيا الحيوية

شركات التكنولوجيا الحيوية ليست مُصنِّعًا قياسيًا للأدوات التي تعلمت تقديرها في دورات ماجستير إدارة الأعمال و / أو المحلل المالي المعتمد. تابع القراءة لفهم بعض السمات الفريدة الخاصة بهذه الصناعة.

ما الإيرادات؟

كما أشرنا بالفعل ، فإن العديد من شركات التكنولوجيا الحيوية ليس لديها عائدات حتى الآن ، ناهيك عن الربحية أو تدابير التدفق النقدي. في الواقع ، ستكون التدفقات النقدية قبل الموافقة على الدواء سلبية بشكل كبير. وهذا يعني أن مضاعفات التقييم "القياسية" مثل EV / EBITDA أو P / E أقل صلة. هناك بعض المضاعفات البديلة مثل EV / R&D المستثمر ، والذي يعد في الأساس تقييمًا يعتمد على التكلفة. منهجية التقييم المقارن هي منهجية شائعة أخرى تستخدم مقارنات في السوق العامة أو معاملات اندماج واستحواذ مماثلة. غالبًا ما لا يكون قابلاً للتطبيق لأن معظم شركات التكنولوجيا الحيوية تتميز بالخصوصية ، مما يجعل التحليل المقارن للاستخدام المحدود. سنراجع طريقة تقييم بديلة أدناه.

حتى بالنسبة لشركات التكنولوجيا الحيوية الأكثر رسوخًا ، عادةً ما تكون إيراداتها التاريخية خصوصية بما يكفي بحيث لا يزال يتعين بناء التقديرات من الصفر بدلاً من الاعتماد على الخبرة / البيانات السابقة داخل الشركة أو حتى من شركات أخرى قابلة للمقارنة كقضبان توجيه للتوقعات. بعبارة أخرى ، فإن النهج النموذجي لتوقعات استقراء الاتجاهات السابقة قد انتهى إلى حد كبير. على سبيل المثال ، انظر أدناه لمعرفة خط الأنابيب الحالي لشركة الأبحاث الصيدلانية السويسرية Idorsia ولاحظ نطاق وتنوع كل من آلية العمل (العملية التي ينتج من خلالها الدواء تأثيرًا دوائيًا) والمؤشرات المستهدفة (استخدام هذا الدواء لعلاج مرض معين).

عملية التطوير المهيكلة

تواجه شركات التكنولوجيا الحيوية أيضًا فترة طويلة من التطوير الفريدة لهذه الصناعة. يبلغ الإطار الزمني النموذجي لعقار جديد من تقديم الدواء الجديد التحقيقي (IND في الولايات المتحدة) إلى دخول السوق ، بعد الموافقة التنظيمية ، حوالي ثماني سنوات ، كما هو موضح في الرسم البياني أدناه. خلال تلك السنوات الثماني ، تتبع العملية مراحل منظمة من البحث والاختبار ومراجعة إدارة الغذاء والدواء ، وخلال أي منها يمكن أن يفشل الدواء.

روليت المخدرات: أحمر أم أسود؟

يُقال بشكل مبسط ، إن الدواء ، في النهاية ، يكون فعالًا أو غير فعال في العلاج. حتى لو كانت فعالة ، فقد تحصل أو لا توافق عليها الهيئات التنظيمية. قبل الموافقة ، تمر الأدوية بعملية منظمة (تجارب ما قبل السريرية وتجارب سريرية) ، وفي أي مرحلة يمكن أن تفشل خلالها - وبمجرد فشلها ، غالبًا ما تكون العملية غير قابلة للإلغاء. يمثل ذلك ملف تعريف مخاطر مختلفًا عن معظم الشركات الأخرى ، حيث يكون توزيع النتائج أقل ثنائيًا. في حديث وادي السليكون ، من الصعب جدًا "توجيه" دواء فاشل. صحيح ، في مرحلة مبكرة ، الشركات الناشئة التي لا تعتمد على التكنولوجيا الحيوية ، يكون الفشل أيضًا نتيجة محتملة ، ولكن إذا لم تفشل الشركة الناشئة ، فهناك توزيع واسع إلى حد ما للنتائج: قد يحصل تطبيق الهاتف المحمول الجديد هذا على آلاف التنزيلات أو عشرات الملايين من التنزيلات ، مع ما يترتب على ذلك من آثار على الإيرادات والتدفقات النقدية والقيمة. وعندما تواجه الشركات الناشئة غير العاملة في مجال التكنولوجيا الحيوية صعوبات ، فإنها تقوم بشكل روتيني تقريبًا بتعديل نماذج أعمالها من أجل البقاء. ما عليك سوى إعادة ذكرياتك إلى الوقت الذي كانت فيه Netflix شركة طلب بالبريد على أقراص DVD قبل أن تكون خدمة بث ، أو عندما كان Instagram تطبيق تسجيل وصول مع عناصر ألعاب وصور قبل أن يتحول إلى تطبيق الصور المهيمن اليوم.

وبالتالي ، نحتاج إلى أن نعكس ملف المخاطر المختلف هذا في تحليل التقييم الخاص بنا ، على سبيل المثال عند إنشاء التدفق النقدي المخصوم (DCF) واختيار معدل الخصم المناسب. بشكل عام ، هناك طريقتان يمكننا اتباعهما للقيام بذلك:

• أولاً ، يمكننا أن نفترض نتيجة إيجابية (أي ، الأعمال الدوائية ، الحصول على الموافقة ، وتحقق الإيرادات) ، ولكن نعكس المخاطر من خلال استخدام معدل خصم مرتفع (كلما كانت المرحلة مبكرة ، ارتفع معدل الخصم بسبب ارتفاع المخاطر). هذا هو أساسًا "طريقة رأس المال الاستثماري" ، والتي تُستخدم أيضًا مع الشركات الناشئة غير العاملة في مجال التكنولوجيا الحيوية.
• بدلاً من ذلك ، يمكننا أن نعكس عدم القدرة على التنبؤ بالنتائج بشكل صريح من خلال بناء عدد من سيناريوهات النتائج وترجيح الاحتمالات. يمكن أن تشمل هذه السيناريوهات "الفشل أثناء المرحلة الأولى" ، و "الفشل أثناء المرحلة الثانية" ، وما إلى ذلك. نظرًا لأننا في تطوير الأدوية لدينا عملية منظمة مع سيناريوهات محددة إلى حد ما ، فإن هذه الطريقة تسمح لنا بأخذ المخاطر في الاعتبار بشكل أكثر دقة بكثير من طريقة رأس المال المغامر ، التي تحسب بشكل فعال جميع المخاطر في معدل الخصم المرتفع. وبالتالي فإن هذه الطريقة ، NPV المعدلة حسب المخاطر ، هي ما ستركز عليه بقية هذه المقالة.

منهجية تقييم التكنولوجيا الحيوية الموصى بها: صافي القيمة الحالية المعدلة حسب المخاطر

يتضمن صافي القيمة الحالية المعدل حسب المخاطر مكونين رئيسيين: التدفقات النقدية المتوقعة واحتمالات السيناريوهات. سنتناول أولاً توقع التدفقات النقدية للسيناريوهات أولاً ، ثم احتمالات السيناريوهات المختلفة.

توقعات التدفق النقدي

كما أشرنا سابقًا ، فإن الأدوية فريدة من نوعها بما يكفي لدرجة أنه يتعين علينا بناء توقعات التدفق النقدي هذه من الصفر. دعونا أولاً نلقي نظرة على ملف تدفق نقدي نموذجي ومنمق ثم ننتقل إلى كل من محركات التدفق النقدي.

مرحلة التطوير

في السنوات الأولى ، كانت هناك تدفقات خارجية فقط ، بسبب نفقات البحث والتطوير على الدواء. ستختلف هذه التكاليف لكل دواء ، اعتمادًا على عوامل مثل عدد التكرارات أثناء الاكتشاف ومراحل ما قبل السريرية ، والتصميم (التصميمات) التجريبية المطلوبة أثناء التجارب قبل السريرية والتجارب السريرية ، وأكثر من ذلك. وهي تتألف أساسًا من السنوات التي تظهر التدفقات الخارجية في الرسم البياني أعلاه.

الإيرادات / مرحلة السوق

عندما يصل الدواء إلى السوق ، إليك الدوافع الرئيسية التي نحتاج إلى تقديرها من أجل اشتقاق توقعات الإيرادات (والأرباح). لاحظ أنه من الواضح أنه يمكننا تطوير إطار العمل هذا إلى محركات فرعية أكثر تعقيدًا ، لكننا سنركز على أهم برامج التشغيل في مقالة النظرة العامة هذه. في القسم التالي ، لتقدير الإيرادات ، سنتبع الخطوات الموضحة في كتاب آرثر كوك التنبؤ بالصناعات الدوائية (سنستخدم بعض محركات الأقراص الموضحة في المربعات الرمادية):

عدد العملاء / المرضى المحتملين

عدد العملاء المحتملين لدواء ما هو مجموعة فرعية من الأشخاص الذين يعانون من الحالة المستهدفة - توصلنا إلى تقدير تقريبي من خلال المرور عبر سلسلة من الفلاتر في مسار قمع ، مرة أخرى تقريبًا باتباع آرثر كوك:

• أولاً ، عليك أن تفهم عدد الأشخاص الذين يعانون من الحالة التي ينوي العلاج علاجها (انتشار الحالة. احرص على فصل هذا عن الحدوث ، وهو معدل حدوث الحالات الجديدة). يمكنك العثور على تقديرات على الإنترنت من مصادر مثل منظمة الصحة العالمية (WHO) أو المراكز الأمريكية لمكافحة الأمراض والوقاية منها (CDC).
• ثانيًا ، تحتاج إلى افتراض عدد المرضى الذين سيتعاطون بالفعل دواءً لحالتهم. وهذا يتطلب تشخيص المرضى بالحالة (ولكي يتم تشخيصهم ، يجب أن يكون المريض في العادة مصحوبًا بأعراض) ، وقبول العلاج ، وأن يكون الدواء في متناول اليد.
• ثالثًا ، أنت بحاجة إلى قصر عالم المريض على تلك الموجودة في المناطق التي يتمتع فيها العقار بالفعل بموافقة تنظيمية (الهيئات التنظيمية الرئيسية بما في ذلك إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ، ووكالة إدارة الغذاء والدواء في الاتحاد الأوروبي ، و PMDA اليابانية).
• رابعًا ، تحتاج إلى افتراض الحصة السوقية للعقار ، في حالة وجود خيارات علاجية منافسة. كالعادة ، سيوفر لك البحث على الإنترنت (مثل موقع CDC) خيارات العلاج الحالية (إن وجدت).

التسعير

يعد التسعير أمرًا بالغ الأهمية وسيعتمد ، من بين أمور أخرى ، على حاجة شركة الأدوية إلى تحقيق عائد مناسب على استثمارها في البحث والتطوير في العلاج وكذلك على قيمة العلاج مقابل خيارات العلاج المنافسة (إن وجدت).

حتى بالنسبة للأدوية الموجودة ، من الصعب الحصول على معلومات التسعير الموثوقة ، ولكن يمكنك العثور على بعض المعلومات على مواقع الويب مثل Drugbank أو من عدد من مزودي البيانات المدفوعة. ضع في اعتبارك أن هناك عادةً فرقًا كبيرًا بين قائمة الأسعار للدواء ومتوسط ​​السعر الفعلي المدفوع (متوسط ​​التخفيضات اللاحقة - على سبيل المثال ، يقدر بـ 45٪ من قبل عضو في لجنة المؤتمر هذه) نتيجة (إلى حد كبير غير العامة) بين أصحاب المصلحة بما في ذلك شركات الأدوية ، PBMs ، شركات التأمين ، و CMS. إن محاولة معرفة متوسط ​​السعر الفعلي المدفوع تشبه إلى حد ما المشي على متن طائرة ومحاولة معرفة ما دفعه المسافر العادي مقابل أجره - ومعرفة السعر الرسمي الكامل للأجرة لا يساعدك كثيرًا حقًا!

سيكون من التقصير إذا لم أذكر الزاوية الكلية لتسعير الأدوية كعامل محتمل ، وتحديداً النقاش السياسي الدائم على ما يبدو حول تسعير الأدوية في الولايات المتحدة - ومن الواضح أن المستثمرين والمديرين التنفيذيين في مجال التكنولوجيا الحيوية بحاجة إلى مراقبة التطورات هنا.

من الإيرادات إلى الربح

عادةً ما تكون الهوامش الإجمالية للأدوية عالية جدًا - تضعها دراسة أجرتها مدرسة ستيرن لمئات من شركات الأدوية / التكنولوجيا الحيوية في السبعينيات المنخفضة كوسيلة للشركات بأكملها. ومع ذلك ، قد تصل الهوامش الإجمالية بشكل فردي إلى 90٪. تُظهر دراسة ستيرن نفسها متوسط ​​نفقات البيع ، العامة ، والإدارية (SG&A) بحوالي 26-28٪ من الإيرادات ، لكن ، بالطبع ، تتضمن SG&A أيضًا جزء "G&A" ، بما في ذلك العديد من المصاريف غير المتعلقة بالمبيعات والتسويق. يوضح جدول Statista هذا مصاريف تسويقية صافية لبعض شركات الأدوية الكبرى لتكون في منتصف العشرينيات من العمر المنخفض إلى منتصفها كنسبة مئوية من الإيرادات. ومع ذلك ، فهذه أرقام متوسطة لشركات الأدوية الكاملة والكبيرة والمتنوعة. كما تشير هذه المقالة ، بالنسبة لأي دواء محدد ، يمكن أن يكون نطاق نفقات التسويق واسعًا ويعتمد على عدد من العوامل ، مثل مقدار المنافسة التي يواجهها الدواء.

تصعيد وهبوط الإيرادات

غالبًا ما يتبع شكل منحنى الإيرادات / التدفق النقدي الشكل المبين أعلاه في الشكل XYZ. يمكن أن يعتمد التكثيف على عوامل مثل الموافقات التنظيمية في مناطق مختلفة ، وتنفيذ التصنيع ، وتنفيذ استراتيجية التسويق. يمكن أن يتأثر التدرج لأسفل ، على سبيل المثال ، بظهور خيارات العلاج ذات العلامات التجارية المنافسة.

لاحظ أن المنحنى المبين أعلاه سيصل إلى الصفر في النهاية. ويرجع ذلك إلى تأثير انتهاء صلاحية براءة الاختراع والمنافسة اللاحقة للأدوية الجنيسة. في الولايات المتحدة ، فترة حماية براءات الاختراع القياسية هي عشرين عامًا. ومع ذلك ، ضع في اعتبارك أن الأدوية الجديدة تحصل عادةً على براءة اختراع في وقت مبكر من العملية - على سبيل المثال ، أثناء التجارب على الحيوانات في مرحلة ما قبل السريرية ، حيث سيستغرق الأمر عادةً 8-10 سنوات حتى يصل الدواء فعليًا إلى السوق ، بحيث قد تستغرق مرحلة الإيرادات "المحمية" حوالي 10 سنوات فقط. بعد انتهاء صلاحية براءة الاختراع ، عادةً ما يكون تدهور أسعار الدواء سريعًا وهامًا:

هناك بعض العوامل المخففة المحتملة التي يمكن للمرء أن يشير إليها:

• في الولايات المتحدة ، تتمتع أول شركة مصنعة للأدوية الجنيسة بالحصرية لمدة ستة أشهر في مبيعات الأدوية الجنيسة ؛ يمكن أن تكون الشركة المصنعة ذات العلامة التجارية أيضًا أول مصنع عام وبالتالي تمدد بشكل فعال فترة الحماية الخاصة بها. هناك أيضًا دليل على أنه من المفيد للشركة المصنّعة ذات العلامة التجارية أن تكون من أوائل الشركات المصنعة ذات العلامة التجارية العامة حتى لو لم تكن الأولى - على سبيل المثال ، تذكر هذه المقالة أمثلة على الشركات المصنعة ذات العلامات التجارية التي يمكنها المطالبة بنسبة 30-50٪ من مبيعات نسخة عامة من عقاقيرهم.
• هناك حواجز أخرى يمكن تصورها إلى جانب براءات الاختراع ، على سبيل المثال ، الأسرار التجارية في عملية التصنيع أو تأمين الإمدادات الضرورية (على سبيل المثال ، ناقلات الفيروس) ، التي يمكن للشركة استخدامها لحماية موقع الدواء الخاص بها. ومع ذلك ، غالبًا ما يكون من الصعب تحديدها / توقعها ومن ثم يصعب تضمينها في التحليل.
• يمكن للمصنعين ذوي العلامات التجارية أيضًا محاولة زيادة الإيرادات من أحد الأدوية من خلال إجراء تعديلات على المنتج الأصلي الذي يمكن تسجيل براءة اختراعه (على سبيل المثال ، باستخدام نظام توصيل مختلف). راجع أيضًا هذه المقالة للتعرف على إستراتيجيات كيفية تحصيل المزيد من الإيرادات من أحد الأدوية على الرغم من انتهاء صلاحية براءة الاختراع.

ومع ذلك ، فإن توقعات التدفق النقدي للأدوية غالبًا لا تفترض أي تدفقات نقدية (وبالتالي القيمة النهائية) بعد انتهاء صلاحية براءة الاختراع.

عوامل أخرى مؤثرة على توقعات التدفق النقدي

فيما يتعلق بموضوع توقعات التدفق النقدي ، يتعين على المرء أيضًا أن يضع في الاعتبار أي تعديلات محتملة على منحنى الإيرادات / التدفقات النقدية النموذجية ، والتي سأذكر منها مثالين بارزين فقط.

• الشراكه. قد تؤثر شروط الشراكة (مع شركات الأدوية الأخرى) على التدفقات النقدية في أي مرحلة. على سبيل المثال ، قد يساعد الشريك الاستراتيجي في البحث والتطوير و / أو نفقات التسويق في مقابل حصة الإيرادات ، مما يؤدي إلى تسوية ملف التدفق النقدي بشكل فعال من الأسفل وما فوق. تُظهر الصورة أدناه مقتطفًا من خط أنابيب CRISPR Therapeutics ، حيث يمكن للمرء أن يرى ترتيبي الشراكة. أحدهما مع Vertex الذي يسمح ، من بين شروط أخرى ، لشركة Vertex Pharmaceuticals بترخيص علاجات من CRISPR Therapeutics (تسمح لـ Vertex ببيع أدويتها / علاجاتها) مقابل دفع "معالم التطوير والتنظيم والمبيعات المستقبلية التي تصل إلى 420 مليون دولار لكل الهدف ، بالإضافة إلى مدفوعات الإتاوة المكونة من رقم واحد للمراهقين المنخفضين على المبيعات المستقبلية لمنتج مُرشح تجاريًا ".

• المراجعة التنظيمية المعجلة. تقدم كل من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) و (EMA) إمكانات عملية الموافقة المعجلة ("المسار السريع" / "العلاج الاختراق" / "الموافقة المعجلة" / "مراجعة الأولوية" في تعيينات إدارة الغذاء والدواء و "التقييم السريع" في وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) المرشحين ، وفي هذه الحالة يتم ضغط أو تقصير منحنى التدفق النقدي. على سبيل المثال ، سمحت إدارة الغذاء والدواء مؤخرًا بالتطوير السريع لـ Lenti-D ، الذي يعالج حثل الغدة الكظرية (CALD) ، وهو اضطراب عصبي نادر يهدد الحياة. وغني عن القول ، يتعين علينا تعديل توقعات التدفق النقدي كلما لزم الأمر عندما يظهر دواء منافس قيد التطوير ، على سبيل المثال ، نتائج إيجابية ، وبالتالي قد يتعين علينا تعديل افتراضات حصة السوق في المستقبل.

ماذا عن العلاج؟

ماذا لو اقترح مرشح العلاج علاج حالة ما تمامًا بدلاً من معالجتها أو إدارتها من خلال تكرار الإعطاء (ما نفترضه ضمنيًا أعلاه)؟ خاصة مع ظهور العلاجات الجينية الأولى المعتمدة ، أصبح هذا الآن احتمالًا وثيق الصلة بالموضوع. يقدم هذا بعض النتائج المثيرة للاهتمام لتوقعات التدفق النقدي لدينا ، على النحو المبين أدناه:

• قد يبدو منحنى الإيرادات مختلفًا. هذا لأنه ، من الناحية النظرية ، يجب أن يعمل العلاج في البداية من خلال جميع المرضى (الذين يمكن الوصول إليهم) الذين يعانون من هذه الحالة ، ولكن بعد ذلك (على افتراض أنه يمكن أن يصل إلى عالم المريض الحالي بالكامل خلال وقت حماية براءات الاختراع) ينخفض ​​إلى الحالات الجديدة فقط ( معدل الحدوث). ستعتمد المدة التي تستغرقها هذه المرحلة الأولية على العديد من العوامل ، بما في ذلك الحالة نفسها. ربما توجد سوابق قليلة حتى الآن ، ولكن ، على سبيل المثال ، يمكنك اعتبار أن برنامج منظمة الصحة العالمية الناجح للقضاء على الجدري استمر من 1966-1980. كنقطة جانبية ، هناك في بعض الأحيان نظريات المؤامرة أو على الأقل مخاوف من أن شركات الأدوية قد تكون غير محفزة لإيجاد علاجات ، كما هو موضح في هذا الموضوع (الذي يتضمن الردود التي تقدم النقاط المضادة).
• أصبح هيكل التسعير والتسعير أكثر صعوبة. هل تتقاضى شركة الأدوية رسومًا مقدمة لمرة واحدة (وإذا كان الأمر كذلك ، فهل هناك "استرداد" إذا انتكس المريض) أو ربما خطة سداد متعددة السنوات ، بشرط عدم انتكاس المريض؟ وهل هذا الخيار الأخير ممكن حتى من وجهة نظر قانونية في اختصاص البيع؟ جانبا ، تصبح أسعار هذه العلاجات لمرة واحدة مرتفعة للغاية ، حيث من المفترض بالطبع أن تعكس بشكل أساسي صافي القيمة الحالية للمدخرات على ما يمكن أن يكون رعاية مستمرة. قد تجادل شركات الأدوية بأن السعر يجب / يمكن أن يعكس أيضًا قيمة العوامل الخارجية المجتمعية الإيجابية المحتملة من الشخص المعالج ، لأنه ، على سبيل المثال ، يمكن للشخص الذي تم شفاؤه من العمى أن يولد مساهمة أكبر في المجتمع (من حيث الناتج المحلي الإجمالي) من أعمى. في هذا المثال المحدد ، يكلف علاج Spark Therapeutics للعمى الوراثي ("Luxturna") 850.000 دولار لكل مريض / علاج.

الآن بعد أن قمنا بمراجعة الاعتبارات في توقعات التدفق النقدي ، دعنا ننتقل إلى الاحتمالات التي سنستخدمها لموازنة هذه التدفقات النقدية.

احتمالية السيناريوهات

إذن ، ما هو احتمال النجاح الذي ينبغي للمرء أن يفترضه لمرشح المخدرات؟ كمبدأ عام ، يجب أن نكون "بايزيين جيدين" ، بدءًا بمعدل أساسي معقول للنجاح ثم نعدّل باستمرار للحصول على أدلة جديدة.

يوضح الجدول أدناه ، وهو عبارة عن مجموعة من الدراسات المختلفة حول الموضوع ، احتمالات النجاح التقريبية لكل مرحلة ، بدءًا من المرحلة السريرية ، في عملية تطوير الدواء (الصف العلوي) بالإضافة إلى الاحتمال التراكمي للحصول على الموافقة على الدواء (الصف السفلي - لذلك ، على سبيل المثال ، فإن احتمال اجتياز المرحلة الأولى هو حوالي 65٪ ، لكن الاحتمالية الإجمالية لجعلها من بداية المرحلة الأولى إلى عقار معتمد هي 90٪ × 65٪ × 40 × 65٪ = 15٪ ، كما هو موضح في الصف السفلي). لاحظ أن NDA تعني تطبيق دواء جديد وأن النسب المئوية تشير إلى نجاح NDA.

هذه ، بالطبع ، هي المعدلات الأساسية الأكثر عمومية التي يمكن أن نستخدمها ويجب علينا بل ويمكن تحسينها من خلال مراعاة المجال العلاجي أو حداثة المرشح للعقار ، كما هو موضح في الرسوم البيانية التالية من بنك أوف أمريكا ميريل لينش:

هناك المزيد من التعديلات المحتملة على المعدل الأساسي الذي يمكن للمرء أن يأتي به ، حتى لو لم يكن له أي علاقة بالعقار نفسه ، مثل سجل الشركة (البحث والتطوير والفرق التنظيمية) في الحصول على الموافقة على الأدوية.

يحتاج المرء بعد ذلك إلى إجراء تعديلات على المعدل الأساسي كلما توفرت الأدلة ذات الصلة. المثال الأكثر وضوحًا هو اجتياز مرحلة التجربة السريرية والجداول مثل الجدول أعلاه توفر بالفعل الاحتمال الجديد المعدل (ولكن ، لحسن الحظ بالنسبة لنا ، يتطابق حساب Bayes مع رقم الجدول ، على سبيل المثال ، بالنسبة للمرحلة الأولى: 15٪ × 100٪ / 65٪ = 23٪ ). هناك تعديلات أقل تافهة ؛ على سبيل المثال ، تخيل أن عقارًا منافسًا ، ربما يستهدف نفس المسار ، يواجه مشاكل في تجربة إكلينيكية.

تطوير شجرة السيناريو

على الرغم من أن المعدلات الأساسية مفيدة ، إلا أن افتراض سيناريوهين فقط (نجاح / فشل) غالبًا ما يكون مفرط في التبسيط. إذا كان لدينا مرشح لدواء يدخل المرحلة الأولى ، فإننا نواجه على الأقل السيناريوهات الموضحة في شجرة السيناريو أدناه - من الواضح أن هناك العديد من النتائج الأخرى التي لم يتم التقاطها في هذه الشجرة. لاحظ أن المبالغ بالدولار الأمريكي بالملايين وتمثل ، في كل عقدة ، NPV المتوقع. ستلاحظ أن احتمالات النجاح هنا لا تتطابق مع تلك الموجودة في جدول الملخص أعلاه ، مما يوضح أن هناك مجموعة متنوعة من التقديرات.

أولاً ، لاحظ أنه من الواضح أنه من المهم عندما يفشل عقار ما - كلما تم إنفاق المزيد من الأموال على البحث والتطوير لاحقًا. بعبارة أخرى ، من المفيد (حرفيًا) تبني شعار وادي السيليكون: "تفشل بسرعة ، تفشل كثيرًا". هذا مهم في سياق القطاع الذي شهد انخفاضًا في عائد الاستثمار على نفقات البحث والتطوير (على سبيل المثال ، من 10.1٪ في عام 2010 إلى 3.7٪ في عام 2016 في دراسة Deloitte لاثنتي عشرة شركة بيوفارامية رائدة). كيف يفشل المرء بشكل سريع وغالبًا ما يكون مقالًا في حد ذاته - راجع مقالة Toptal هذه حول كيفية معالجة البيانات الضخمة لهذه المشكلة.

ثانيًا ، تتوقف شجرة السيناريو هذه بعد موافقة اتفاقية عدم الإفشاء ، ولكن يمكن تصور سيناريوهات لمرحلة ما بعد الموافقة - أي الإيرادات - أيضًا. ومع ذلك ، من المأمول أن يكون توزيع النتائج في تلك المرحلة أكثر استمرارية بحيث يمكن للمرء في كثير من الأحيان العمل بشكل مبسط مع سيناريو واحد باستخدام القيم المتوقعة.

خصم العودة إلى صافي القيمة الحالية المعدلة حسب المخاطر

بمجرد وضع السيناريوهات والتدفقات النقدية والاحتمالات الخاصة بكل منها ، نحتاج إلى خصم التدفقات النقدية مرة أخرى إلى الوقت الحاضر. من ناحية أخرى ، علينا أن نضع في اعتبارنا أننا قد أدركنا بالفعل بعض عدم اليقين / المخاطر من خلال السيناريوهات ، لذلك لا ينبغي لنا استخدام معدل خصم مرتفع للغاية (أسلوب أسلوب رأس المال الاستثماري). من ناحية أخرى ، في المرحلة المبكرة التي وصلنا إليها ، زادت المخاطر المتبقية (التي لم يتم التقاطها من خلال السيناريوهات) ، مما يبرر ارتفاع معدل الخصم. فيما يلي بعض الأمثلة على معدلات الخصم لشركات التكنولوجيا الحيوية في مراحل مختلفة من النضج:

من المهم تفسير NPV المعدل حسب المخاطر بشكل صحيح: إنها قيمة متوقعة ، تخفي توزيعًا أساسيًا للنتائج يمكن أن يكون بسيطًا مثل الاقتراب من ثنائي (على سبيل المثال ، شركة لديها عقار من المرحلة الثالثة في طور الإعداد) أو أكثر تعقيدًا في حالة الشركة التي لديها العديد من الأدوية قيد التطوير - وهو ما يقودنا إلى موضوعنا التالي: كيفية إدارة العديد من الأدوية المرشحة.

عدة مرشحين للأدوية: عرض الحافظة

دعنا نستخدم مثالاً لفهم كيف يمكن أن يختلف خط أنابيب دواء واحد عن خط أنابيب يحتوي على عدة أدوية. في طريقك إلى مؤتمر الاستثمار في مجال التكنولوجيا الحيوية ، يمسكك محتال الشوارع ويقدم لك لعبة تقليب العملات: الرؤوس تربح 100 دولار ؛ ذيول لا تحصل على أي شيء - كم ستدفع مقابل اللعب؟ بعد ذلك ، يأتي محتال آخر في الشارع ويقدم لك لعبة مختلفة قليلاً: سيقلب العملة عشر مرات وستربح 10 دولارات في كل مرة يظهر فيها الوجه - ما المبلغ الذي ستدفعه للعب في هذه الحالة؟ دعونا نفحص توزيعات النتائج المحتملة - من الناحية الرياضية ، توزيع برنولي على اليسار والتوزيع ذي الحدين على اليمين:

أرباحك المتوقعة هي في الواقع 50 دولارًا في أي من المباراتين ؛ ومع ذلك ، يمكنك أن ترى بسهولة وتفهم بشكل حدسي أن لعبة قلب العملة الواحدة "أكثر خطورة". من أجل تحديد حجم هذا الخطر ، يمكننا النظر إلى الانحراف المعياري لأرباحك - 50 دولارًا للعبة القلاب المكونة من عملة واحدة وحوالي 16 دولارًا للعبة القلاب ذات العملات المعدنية العشرة. لذلك ، إذا أُجبرت على اللعب ودفع السعر "العادل" البالغ 50 دولارًا ، فسيختار معظم الناس اللعبة الثانية - عائدها المعدل حسب المخاطر أفضل من اللعبة الأولى ، وهي النقطة التي سنعود إليها أدناه.

بالطبع ، لقد فهمت الآن أنه يمكننا استبدال "قلب العملة" بـ (على سبيل المثال) "عقار المرحلة الثالثة" وتعيين الاحتمال على الخيار المناسب ، في هذه الحالة ، قل 65٪ وفقًا للجدول أعلاه (تجاهل التالي مرحلة NDA) - عملة منحازة لصالحنا! ستكون علبة العملة الواحدة عبارة عن شركة بها عقار واحد فقط من المرحلة الثالثة في خط أنابيبها ، في حين أن علبة قلاب العملات العشر قد تكون شركة واحدة بها عشرة أدوية من المرحلة الثالثة ، أو (من وجهة نظر مستثمر في مجال التكنولوجيا الحيوية على سبيل المثال) companies with a total of ten phase III drugs in their pipelines (each single company may have as few as just one pipeline drug).

Even if we just stick to a simple fail/success binary outcome, you can see that the number of potential outcomes scales exponentially with the number of drugs (n), specifically: 2 ⁿ . Once we add in all necessary intermediate scenarios, as per the discussion above, things can get unwieldy quickly and too cumbersome to calculate by hand or on a spreadsheet. My choice would be to run a Monte Carlo simulation in an appropriate computing environment—not Excel!—eg, R. The simulation essentially “flips coins” (respecting the input probabilities the user provides) at every outcome node and runs a large number of trials, eventually covering/providing a meaningful sample of outcomes that could happen in the real world. The Monte Carlo simulation hence outputs a distribution of outcomes (specifically, NPVs) on which you can then calculate statistics like the mean and standard deviation.

One caveat: The probabilities of success for several drugs may not be statistically independent of each other—eg, imagine a company that has two (or even more) drugs that use the same innovative therapeutic approach, focusing on different conditions. In that case, the math becomes more complex and goes beyond the scope of this overview article.

So, in the line of comparing the coin flip games at the beginning of this section, how can one compare (in a quantified way) pipelines with several drugs against each other? This also goes beyond the scope of this article, but suffice to say we can borrow metrics from finance that are designed to adjust returns for risk—eg, the Shape ratio or Sortino ratio. In general, though, one takeaway from this section should be that multiple drugs (especially if independent of each other) de-risk the drug portfolio, which is also the reason why a one-drug, pre-clinical biotech startup may have to offer 100%+ expected IRRs to its venture investor, whereas that same venture fund, benefiting from diversification, may get away with offering 20-30% IRRs to its investors.

Does this mean every biotech company should try to have several candidate drugs? ليس بالضرورة. This is a complex question that depends, inter alia, on things like the company's scientific, management, and financial capacity. If you have the world's best team to work on a specific therapeutic approach, you can intuitively see that forcing that team to diversify into other areas may be distracting and therefore possibly even increase risk. If a biotech company wants to de-risk, there are, of course, also other ways—notably, via partnerships whereby, eg, the company gives up some upside (revenue share) in exchange for limiting downside (sharing R&D and/or eventual marketing cost). In such a partnership, a biotech company's drug may also help to de-risk the other company's overall pipeline, which brings us to final discussion.

What Is the Pipeline Worth to Somebody Else?

There is standalone value (the subject of this article up to this point) and then there is the value of a company to somebody else (like a partner, investor, or acquirer), which takes into account factors such as:

• Operational synergies—eg, on R&D, manufacturing, or marketing
• “Strategic” synergies
• Financial synergies—eg, the other company may have a lower hurdle rate due to lower cost of capital. (think a big, diversified pharma company)
• The de-risking impact we discussed in the previous section—ie, improving the acquiring company's risk-adjusted expected returns

خواطر فراق

As a finance professional and enthusiastic hobby biologist who loves to read biology books and take open online medicine courses, I am inclined to close on the following note: I hope that while the scientific work is the most important value driver of a biotech company, there is room for savvy financial experts to add value, such as tasks like conceiving and negotiating partnerships that increase risk-adjusted returns and hence value to all sides. As prominent biotech investor Stephen Diggle noted in a recent Bloomberg article: “Bringing financial expertise to fledgling biotech companies helps create value because management consists mostly of scientists who focus on research and development.” Of course, if the financial expert has some domain expertise and is passionate about the science, all the better!