เอกลักษณ์เฉพาะของการประเมินมูลค่าเทคโนโลยีชีวภาพและแนวทางปฏิบัติที่ดีที่สุด

บทสรุปผู้บริหาร

บทนำ

หากคุณสนใจหรือมีประสบการณ์ในด้านเทคโนโลยีชีวภาพ ก็ไม่น่าแปลกใจเลยที่บริษัทเทคโนโลยีชีวภาพที่มีรายได้เพียงเล็กน้อยหรือไม่มีเลยจะยังคงมีมูลค่านับพันล้าน พิจารณาข้อตกลง M&A เทคโนโลยีชีวภาพที่โดดเด่นที่สุดในปี 2560 เมื่อ Gilead ซื้อ Kite Pharma ในราคาเกือบ 12 พันล้านดอลลาร์ ในช่วงเวลาที่ทำข้อตกลง Kite ยังคงขาดทุนอยู่ โดยมียอดขาดดุลสะสมมากกว่า 600 ล้านดอลลาร์ แต่ที่สำคัญ Kite ยังมีวิธีการรักษาด้วยเซลล์ CAR-T ซึ่งรักษามะเร็ง ว่าวไม่จำเป็นต้องเป็นสิ่งผิดปกติ เกือบ 80% ของบริษัทที่เป็นส่วนประกอบของ Nasdaq Biotech Index (NBI) ไม่มีรายได้ บริษัทมากกว่า 150 แห่ง ซึ่งมีมูลค่าตลาดกว่า 250,000 ล้านดอลลาร์ และการลงทุน VC โดยเฉลี่ยในเทคโนโลยีชีวภาพเพิ่มขึ้นกว่าเท่าตัวในช่วงทศวรรษที่ผ่านมา จาก 4.6 พันล้านดอลลาร์ในปี 2548 เป็น 12.9 พันล้านดอลลาร์ในปี 2558 ในฐานะนักลงทุนสถาบัน ชัดเจนว่าสิ่งนี้ไม่สามารถอธิบายได้ง่ายๆ ด้วยความอุดมสมบูรณ์ของนักลงทุน ค่อนข้างจะมีวัตถุประสงค์เพื่อแสดงให้เห็นว่าไปป์ไลน์มักจะพิสูจน์คุณค่าของบริษัท

บทความนี้กล่าวถึงวิธีการให้คุณค่ากับท่อส่งก๊าซของบริษัทชีวเภสัช โดยเน้นที่บริษัทยาโดยเฉพาะ (และไม่ใช่บริษัทที่ไม่เน้นการพัฒนายาแต่เน้นที่อุปกรณ์ดูแลสุขภาพอื่นๆ) เราจะเริ่มด้วยการประเมินมูลค่าของบริษัทเทคโนโลยีชีวภาพที่แตกต่างจากการประเมินมูลค่าทรัพย์สินอื่นๆ จากนั้น เราจะมุ่งเน้นไปที่วิธีการประเมินมูลค่า NPV ที่ปรับความเสี่ยง และปิดท้ายด้วยการอภิปรายหัวข้อที่เกี่ยวข้องสองหัวข้อ: (i) เราจะคิดอย่างไรเกี่ยวกับพอร์ตโฟลิโอของผู้สมัครยาหลายตัว และ (ii) มูลค่าจะได้รับผลกระทบอย่างไร ลักษณะของผู้ลงทุนหรือผู้ซื้อ

เหตุใดเราจึงต้องเข้าใจการประเมินมูลค่าของไปป์ไลน์เทคโนโลยีชีวภาพ

การพัฒนายามีราคาแพง งานวิจัยที่โดดเด่นชิ้นหนึ่งประเมินว่าต้นทุนรวมในการพัฒนายาที่ประสบ ความ สำเร็จ การศึกษาอื่นๆ (ดูตารางด้านล่าง) แสดงค่าใช้จ่ายรวมประมาณ 1.4 พันล้านดอลลาร์ ตัวเลขนี้ต่ำกว่าที่ประมาณการไว้ 2.5 พันล้านดอลลาร์ข้างต้น เนื่องจากตัวเลขหลังรวมค่าเสียโอกาสของเงินทุนที่ลงทุนไปโดยประมาณด้วย ในขณะที่ตัวเลขเดิมแสดงเฉพาะค่าใช้จ่ายที่ต้องจ่ายเองเท่านั้น

ดังนั้นการพัฒนายาจึงต้องใช้เงินทุนจำนวนมากตั้งแต่เริ่มต้น พูดง่ายๆ แทบจะเป็นไปไม่ได้เลยที่จะเริ่มต้นบริษัทยา ดังนั้นจึงต้องการนักลงทุนตั้งแต่เริ่มแรกรวมถึงจุดต่างๆ ในระหว่างวงจรการพัฒนา นักลงทุนเหล่านี้อาจรวมถึงผู้ร่วมทุน (เช่น Domain, HCV, MPM และอื่นๆ อีกมากมาย) นักลงทุนเชิงกลยุทธ์ (เช่น บริษัทยาอื่นๆ) และนักลงทุนในตลาดสาธารณะ (ซึ่งเป็นสาเหตุที่ทำให้เราลงเอยด้วยบริษัทจำนวนมากใน เอ็นบีไอ) การระดมทุนสำหรับเทคโนโลยีชีวภาพเป็นบทความที่ง่ายในตัวเอง แต่ทั้งนักลงทุนและผู้ก่อตั้ง/ผู้บริหารเทคโนโลยีชีวภาพจะต้องประเมินมูลค่าอย่างเชี่ยวชาญ แม้ว่าจะได้รับการอนุมัติแล้วก็ตาม ผลิตภัณฑ์ที่วางตลาดอาจใช้เวลาหลายปีในอนาคต

หมายเหตุทันเวลา: หากคุณกำลังอ่านข้อความนี้จากเอเชีย คุณอาจทราบว่าเมื่อเร็ว ๆ นี้ตลาดหลักทรัพย์ฮ่องกงได้อนุญาตให้บริษัทเทคโนโลยีชีวภาพจดทะเบียนโดยไม่มีรายได้หรือผลกำไร การประเมินมูลค่าดังกล่าวจะต้องใช้สิ่งที่เราจะกล่าวถึงในบทความนี้

เหตุใดการประเมินมูลค่าท่อเทคโนโลยีชีวภาพจึงแตกต่าง

บริษัทเทคโนโลยีชีวภาพไม่ใช่ผู้ผลิตวิดเจ็ตมาตรฐานที่คุณเรียนรู้ถึงคุณค่าในหลักสูตร MBA และ/หรือ CFA ของคุณ อ่านต่อไปเพื่อทำความเข้าใจลักษณะเฉพาะบางอย่างของอุตสาหกรรมนี้

รายได้อะไร?

ดังที่เราได้กล่าวไปแล้วบริษัทเทคโนโลยีชีวภาพหลายแห่งยังไม่มีรายได้ นับประสาความสามารถในการทำกำไรหรือกระแสเงินสด อันที่จริง กระแสเงินสดก่อนการอนุมัติยาจะเป็นลบอย่างมาก นั่นหมายความว่าการประเมินมูลค่า "มาตรฐาน" ทวีคูณเช่น EV/EBITDA หรือ P/E มีความเกี่ยวข้องน้อยกว่า มีทางเลือกหลายทางเช่น EV / R&D ที่ลงทุนซึ่งเป็นการประเมินตามต้นทุนเป็นหลัก วิธีการประเมินเปรียบเทียบเป็นอีกวิธีหนึ่งที่นิยมใช้การเปรียบเทียบตลาดสาธารณะหรือธุรกรรม M&A ที่เปรียบเทียบได้ มักใช้ไม่ได้เนื่องจากบริษัทเทคโนโลยีชีวภาพส่วนใหญ่มีลักษณะเฉพาะ ดังนั้นจึงแสดงการวิเคราะห์เปรียบเทียบการใช้งานที่จำกัด เราจะทบทวนวิธีการประเมินอื่นด้านล่าง

แม้แต่สำหรับบริษัทเทคโนโลยีชีวภาพที่เป็นที่ยอมรับมากขึ้น รายได้ในอดีตของพวกเขามักจะแปลกประหลาดมากพอที่การประมาณการยังคงต้องสร้างขึ้นจากศูนย์ แทนที่จะอาศัยประสบการณ์/ข้อมูลภายในบริษัทในอดีต หรือแม้แต่จากบริษัทอื่นๆ ที่เทียบเคียงได้เพื่อเป็นแนวทางในการประมาณการ กล่าวอีกนัยหนึ่ง วิธีการทั่วไปในการคาดการณ์การคาดการณ์แนวโน้มในอดีตนั้นแทบไม่มีเลย ตัวอย่างเช่น ดูด้านล่างสำหรับไปป์ไลน์ปัจจุบันของบริษัทวิจัยยาสัญชาติสวิส Idorsia และสังเกตช่วงและความหลากหลายของกลไกการออกฤทธิ์ทั้งสอง (กระบวนการที่ยาให้ผลทางเภสัชวิทยา) และข้อบ่งชี้เป้าหมาย (การใช้ยานั้นในการรักษา โรคบางชนิด)

กระบวนการพัฒนาโครงสร้าง

บริษัทเทคโนโลยีชีวภาพยังต้องเผชิญกับการพัฒนาที่มีเอกลักษณ์เฉพาะในอุตสาหกรรมเป็นเวลานาน กรอบเวลาทั่วไปสำหรับยาใหม่ตั้งแต่ยื่นขอ Investigational New Drug (IND ในสหรัฐอเมริกา) จนถึงการเข้าสู่ตลาด หลังการอนุมัติด้านกฎระเบียบนั้นอยู่ที่ประมาณแปดปี ดังแสดงในภาพด้านล่าง ในช่วงแปดปีที่ผ่านมา กระบวนการนี้เป็นไปตามขั้นตอนที่มีโครงสร้างในการวิจัย การทดสอบ และการทบทวนของ FDA ซึ่งในระหว่างนั้นยาอาจล้มเหลวได้

ยารูเล็ต: แดงหรือดำ?

พูดง่ายๆ ก็คือ ยาในที่สุดได้ผลหรือไม่ได้ผลในการรักษา แม้ว่าจะมีผลบังคับใช้ แต่ก็อาจได้รับการอนุมัติจากหน่วยงานกำกับดูแลหรือไม่ก็ได้ ก่อนการอนุมัติ ยาต้องผ่านกระบวนการที่มีโครงสร้าง (การทดลองทางคลินิกและการทดลองทางคลินิก) ในช่วงเวลาใดก็ตามที่อาจล้มเหลว และเมื่อล้มเหลว กระบวนการมักจะไม่สามารถย้อนกลับได้ นั่นแสดงถึงโปรไฟล์ความเสี่ยงที่แตกต่างจากธุรกิจอื่นๆ ส่วนใหญ่ โดยที่การกระจายผลลัพธ์เป็นเลขฐานสองน้อยกว่า ใน Silicon Valley พูดโดยทั่วไปเป็นเรื่องยากมากที่จะ "หมุน" ยาที่ล้มเหลว จริงอยู่ในระยะเริ่มต้น การเริ่มต้นที่ไม่ใช่เทคโนโลยีชีวภาพ ความล้มเหลวก็เป็นผลลัพธ์ที่น่าจะเป็นไปได้เช่นกัน แต่ถ้าการเริ่มต้นไม่ล้มเหลว ผลลัพธ์จะมีการกระจายค่อนข้างกว้าง: แอพมือถือใหม่นั้นอาจได้รับการดาวน์โหลดหลายพันครั้งหรือดาวน์โหลดหลายสิบล้านครั้ง โดยมีผลกระทบต่อรายได้ กระแสเงินสด และมูลค่า และเมื่อสตาร์ทอัพที่ไม่ใช่เทคโนโลยีชีวภาพประสบปัญหา พวกเขาเกือบจะปรับโมเดลธุรกิจของตนเป็นประจำเพื่อให้อยู่รอด เพียงย้อนความทรงจำของคุณกลับไปเมื่อ Netflix เป็นบริษัทสั่งซื้อดีวีดีทางไปรษณีย์ก่อนที่จะเป็นบริการสตรีม หรือเมื่อ Instagram เป็นแอปเช็คอินที่มีองค์ประกอบการเล่นเกมและรูปภาพ ก่อนที่จะกลายเป็นแอปรูปภาพที่โดดเด่นในปัจจุบัน

ดังนั้น เราจำเป็นต้องสะท้อนถึงโปรไฟล์ความเสี่ยงที่แตกต่างกันนี้ในการวิเคราะห์การประเมินมูลค่าของเรา เช่น เมื่อสร้างส่วนลดกระแสเงินสด (DCF) และเลือกอัตราคิดลดที่เหมาะสม โดยทั่วไปแล้ว มีสองวิธีที่เราสามารถดำเนินการเกี่ยวกับเรื่องนี้ได้:

• ขั้นแรก เราสามารถสรุปผลในเชิงบวกได้ (เช่น งานยาเสพติด ได้รับการอนุมัติ และรายได้ก็ผ่านเข้ามา) แต่สะท้อนความเสี่ยงโดยใช้อัตราคิดลดที่สูง (ขั้นตอนก่อนหน้านี้ อัตราคิดลดยิ่งสูงขึ้นเนื่องจากความเสี่ยงสูงขึ้น) โดยพื้นฐานแล้วนี่คือ "วิธีการร่วมทุน" ซึ่งใช้กับสตาร์ทอัพที่ไม่ใช่เทคโนโลยีชีวภาพด้วยเช่นกัน
• อีกทางหนึ่ง เราอาจสะท้อนถึงความคาดเดาไม่ได้ของผลลัพธ์อย่างชัดเจนโดยสร้างสถานการณ์ผลลัพธ์จำนวนหนึ่งและถ่วงน้ำหนักความน่าจะเป็น สถานการณ์เหล่านี้อาจรวมถึง "ล้มเหลวระหว่างระยะที่ 1" "ล้มเหลวระหว่างระยะที่ 2" เป็นต้น เนื่องจากในการพัฒนายา เรามีกระบวนการที่มีโครงสร้างและสถานการณ์ที่ชัดเจน วิธีนี้ช่วยให้เราพิจารณาความเสี่ยงได้แม่นยำกว่าวิธี VC มาก ซึ่งรวมความเสี่ยงทั้งหมดไว้ในอัตราส่วนลดสูงอย่างมีประสิทธิภาพ วิธีการนี้ NPV ที่ปรับความเสี่ยง จึงเป็นสิ่งที่ส่วนเหลือของบทความนี้จะเน้นที่

ระเบียบวิธีประเมินมูลค่าเทคโนโลยีชีวภาพที่แนะนำ: NPV ที่ปรับความเสี่ยง

NPV ที่ปรับความเสี่ยงประกอบด้วยสององค์ประกอบหลัก: กระแสเงินสดที่คาดการณ์และความน่าจะเป็นของสถานการณ์ อันดับแรก เราจะเข้าใกล้การประมาณการกระแสเงินสดสำหรับสถานการณ์ต่างๆ ก่อน จากนั้นจึงไปที่ความน่าจะเป็นของสถานการณ์ต่างๆ

ประมาณการกระแสเงินสด

ดังที่เราได้กล่าวไว้ก่อนหน้านี้ ยามีเอกลักษณ์เฉพาะตัวมากพอที่เราต้องสร้างประมาณการกระแสเงินสดจากศูนย์ อันดับแรก ให้เราดูโปรไฟล์กระแสเงินสดทั่วไปที่มีสไตล์ แล้วจึงพูดถึงตัวขับเคลื่อนกระแสเงินสดแต่ละตัว

ขั้นตอนการพัฒนา

ในปีแรก ๆ มีเพียงการไหลออกเนื่องจากค่าใช้จ่ายในการวิจัยและพัฒนายา ค่าใช้จ่ายเหล่านี้จะแตกต่างกันไปสำหรับยาแต่ละชนิด ขึ้นอยู่กับปัจจัยต่างๆ เช่น จำนวนการทำซ้ำระหว่างการค้นพบและระยะพรีคลินิก การออกแบบการทดลองที่จำเป็นระหว่างการทดลองก่อนคลินิกและทางคลินิก และอื่นๆ โดยทั่วไปประกอบด้วยปีที่แสดงการไหลออกในแผนภูมิด้านบน

รายได้/ระยะตลาด

เมื่อยาออกสู่ตลาด ต่อไปนี้คือปัจจัยขับเคลื่อนหลักที่เราจำเป็นต้องประเมินเพื่อให้ได้มาซึ่งรายได้ (และกำไร) ที่คาดการณ์ไว้ โปรดทราบว่าเราสามารถพัฒนากรอบงานนี้ให้กลายเป็นไดรเวอร์ย่อยที่สลับซับซ้อนมากขึ้นได้ แต่จะเน้นที่ไดรเวอร์ที่สำคัญที่สุดในบทความภาพรวมนี้ ในส่วนต่อไปนี้ สำหรับการประมาณรายได้ เราจะทำตามขั้นตอนคร่าวๆ ในหนังสือการพยากรณ์สำหรับอุตสาหกรรมยาของ Arthur Cook (เราจะใช้ไดรเวอร์บางตัวที่แสดงในกล่องสีเทา):

จำนวนผู้มีโอกาสเป็นลูกค้า/ผู้ป่วย

จำนวนผู้มีโอกาสเป็นลูกค้าที่ใช้ยาเป็นส่วนย่อยของผู้ที่ทุกข์ทรมานจากอาการเป้าหมาย—เรามาถึงค่าประมาณคร่าวๆ โดยเรียกใช้ผ่านชุดตัวกรองในช่องทาง และอีกครั้งตาม Arthur Cook คร่าวๆ:

• อันดับแรก คุณต้องเข้าใจก่อนว่ามีคนจำนวนเท่าไรที่ต้องทนทุกข์ทรมานจากสภาพที่การบำบัดนั้นตั้งใจจะรักษา (ความชุกของอาการ ระวังแยกสิ่งนี้ออกจากอุบัติการณ์ซึ่งเป็นอัตราการเกิดกรณีใหม่) คุณสามารถหาค่าประมาณบนอินเทอร์เน็ตได้จากแหล่งต่างๆ เช่น องค์การอนามัยโลก (WHO) หรือศูนย์ควบคุมและป้องกันโรคแห่งสหรัฐอเมริกา (CDC)
• ประการที่สอง คุณต้องตั้งสมมติฐานว่ามีผู้ป่วยกี่รายที่จะใช้ยาตามสภาพของตนเอง ผู้ป่วยต้องได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคนี้ (และต้องได้รับการวินิจฉัย โดยทั่วไปผู้ป่วยจะต้องแสดงอาการ) เพื่อรับการรักษา และต้องอยู่ในระยะที่ยาเข้าถึงได้
• ประการที่สาม คุณต้องจำกัดจักรวาลของผู้ป่วยให้อยู่เฉพาะในภูมิภาคที่ยาได้รับการอนุมัติตามกฎระเบียบจริงๆ (หน่วยงานกำกับดูแลหลัก ๆ รวมถึง FDA ของสหรัฐอเมริกา, EMA ของสหภาพยุโรป และ PMDA ของญี่ปุ่น)
• ประการที่สี่ คุณต้องตั้งสมมติฐานสำหรับส่วนแบ่งการตลาดของยา ในกรณีที่มีตัวเลือกการรักษาที่แข่งขันกัน ตามปกติ การค้นหาทางอินเทอร์เน็ต (เช่นในเว็บไซต์ CDC) จะให้ตัวเลือกการรักษาที่มีอยู่แก่คุณ (ถ้ามี)

ราคา

การกำหนดราคาเป็นสิ่งสำคัญและจะขึ้นอยู่กับความต้องการของบริษัทยาในการได้รับผลตอบแทนที่เพียงพอจากการลงทุนด้านการวิจัยและพัฒนาในการบำบัด ตลอดจนมูลค่าของการรักษาเทียบกับตัวเลือกการรักษาที่แข่งขันกัน (ถ้ามี)

แม้แต่ยาที่มีอยู่ ข้อมูลราคาที่น่าเชื่อถือก็ยังหาได้ยาก แต่คุณสามารถค้นหาข้อมูลบางอย่างได้จากเว็บไซต์อย่าง Drugbank หรือจากผู้ให้บริการข้อมูลแบบชำระเงินจำนวนหนึ่ง โปรดทราบว่าโดยทั่วไปจะมีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญระหว่าง ราคาปลีก ของยากับราคาจริงโดยเฉลี่ยที่จ่ายไป (หลังส่วนลดเฉลี่ย—เช่น ประมาณ 45% โดยสมาชิกของคณะกรรมการการประชุมนี้) อันเป็นผลมาจาก (ส่วนใหญ่ ไม่เปิดเผยต่อสาธารณะ) การเจรจาระหว่างผู้มีส่วนได้ส่วนเสียรวมถึงบริษัทยา PBM บริษัทประกัน และ CMS การพยายามค้นหาราคาเฉลี่ยที่แท้จริงที่จ่ายไปนั้นค่อนข้างคล้ายกับการเดินขึ้นไปบนเครื่องบินและพยายามค้นหาว่าผู้โดยสารโดยเฉลี่ยจ่ายเท่าไหร่สำหรับค่าโดยสารของเขา และการรู้ราคาค่าโดยสารเต็มอย่างเป็นทางการนั้นไม่ได้ช่วยอะไรคุณมากนัก!

ฉันจะไม่พูดถึงมุมมหภาคของการกำหนดราคายาเป็นปัจจัยที่อาจเกิดขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งการถกเถียงทางการเมืองที่ดูเหมือนถาวรเกี่ยวกับการกำหนดราคายาในสหรัฐฯ อย่างชัดเจน นักลงทุนและผู้บริหารด้านเทคโนโลยีชีวภาพจำเป็นต้องจับตาดูการพัฒนาที่นี่

จากรายได้สู่กำไร

อัตรากำไรขั้นต้นสำหรับยามักจะสูงมาก การศึกษาของโรงเรียนสเติร์นเกี่ยวกับบริษัทยา/เทคโนโลยีชีวภาพหลายร้อยแห่งทำให้พวกเขาอยู่ในช่วงอายุเจ็ดสิบที่ต่ำและเป็นค่าเฉลี่ยสำหรับทั้งบริษัท อย่างไรก็ตาม สำหรับรายบุคคล อัตรากำไรขั้นต้นอาจสูงถึง 90% การศึกษาแบบเดียวกันของ Stern แสดงให้เห็นค่าใช้จ่ายในการขาย ค่าทั่วไป และการบริหาร (SG&A) ที่ประมาณ 26-28% ของรายได้ แต่แน่นอนว่า SG&A ยังรวมส่วน "G&A" ไว้ด้วย ซึ่งรวมถึงค่าใช้จ่ายที่ไม่ใช่การขายและการตลาดจำนวนมาก ตารางสถิตินี้แสดงค่าใช้จ่ายทางการตลาดที่แท้จริงสำหรับบริษัทยารายใหญ่บางแห่งที่มีรายได้ต่ำถึงกลางทศวรรษยี่สิบเป็นเปอร์เซ็นต์ อย่างไรก็ตาม ตัวเลขเหล่านี้เป็นตัวเลขเฉลี่ยของบริษัทยาทั้งขนาดใหญ่และหลากหลาย ดังที่บทความนี้ชี้ให้เห็น สำหรับยาชนิดใดชนิดหนึ่ง ค่าใช้จ่ายทางการตลาดอาจกว้างและขึ้นอยู่กับปัจจัยหลายประการ เช่น การแข่งขันที่ยาเผชิญอยู่มากเพียงใด

การเพิ่มและลงของรายได้

รูปร่างของเส้นโค้งรายได้/กระแสเงินสดมักจะเป็นไปตามแบบที่มีสไตล์ด้านบนในรูปที่ XYZ การเพิ่มพูนอาจขึ้นอยู่กับปัจจัยต่างๆ เช่น การอนุมัติด้านกฎระเบียบในภูมิภาคต่างๆ การดำเนินการด้านการผลิต และการดำเนินการตามกลยุทธ์ทางการตลาด ทางลาดอาจได้รับผลกระทบ ตัวอย่างเช่น จากการเกิดขึ้นของตัวเลือกการรักษาที่มีตราสินค้าที่แข่งขันกัน

โปรดทราบว่าเส้นโค้งที่มีสไตล์ด้านบนมีรายได้จะเป็นศูนย์ในตอนท้าย เนื่องจากผลกระทบของการหมดอายุสิทธิบัตรและการแข่งขันที่ตามมาของยาสามัญ ในสหรัฐอเมริกา ระยะเวลาการคุ้มครองสิทธิบัตรมาตรฐานคือยี่สิบปี อย่างไรก็ตาม พึงระลึกไว้เสมอว่ายาชนิดใหม่มักจะได้รับการจดสิทธิบัตรตั้งแต่ช่วงต้นของกระบวนการ เช่น ในระหว่างการทดลองกับสัตว์ในระยะพรีคลินิก ซึ่งโดยปกติแล้วจะใช้เวลา 8-10 ปีกว่ายาจะออกสู่ตลาดจริง ช่วงรายได้ที่ "ได้รับการคุ้มครอง" อาจใช้เวลาเพียง 10 ปีเท่านั้น หลังสิทธิบัตรหมดอายุ การเสื่อมราคาของยามักจะรวดเร็วและมีนัยสำคัญ:

มีปัจจัยบรรเทาที่อาจชี้ให้เห็น:

• ในสหรัฐอเมริกา ผู้ผลิตยาสามัญรายแรกมีสิทธิ์เฉพาะตัวในการขายยาสามัญเป็นเวลาหกเดือน ผู้ผลิตที่มีตราสินค้ายังสามารถเป็นผู้ผลิตทั่วไปรายแรกและด้วยเหตุนี้จึงขยายระยะเวลาที่ได้รับการคุ้มครองอย่างมีประสิทธิภาพ นอกจากนี้ยังมีหลักฐานว่าต้องจ่ายเงินสำหรับผู้ผลิตที่มีตราสินค้าเพื่อเป็นผู้เสนอญัตติก่อนใคร แม้ว่าจะไม่ใช่ผู้ผลิตรายแรกก็ตาม—เช่น บทความนี้กล่าวถึงตัวอย่างของผู้ผลิตที่มีตราสินค้าที่สามารถเรียกร้อง 30-50% ของยอดขายของ ยาสามัญของพวกเขา
• มีอุปสรรคที่เป็นไปได้อื่น ๆ นอกเหนือจากสิทธิบัตร เช่น ความลับทางการค้าในกระบวนการผลิต หรือการจำกัดเวชภัณฑ์ที่จำเป็น (เช่น พาหะนำโรค) ที่บริษัทสามารถใช้เพื่อปกป้องตำแหน่งของยาได้ อย่างไรก็ตาม สิ่งเหล่านี้มักจะระบุ/คาดการณ์ได้ยาก ดังนั้นจึงยากที่จะรวมไว้ในการวิเคราะห์
• ผู้ผลิตที่มีตราสินค้าสามารถพยายามขยายรายได้จากยาโดยคิดปรับแต่งผลิตภัณฑ์ดั้งเดิมที่สามารถจดสิทธิบัตรได้ (เช่น การใช้ระบบการจัดส่งอื่น) ดูบทความนี้สำหรับกลยุทธ์ในการบีบรายได้ให้มากขึ้นจากยาแม้จะหมดอายุสิทธิบัตร

อย่างไรก็ตาม ประมาณการกระแสเงินสดสำหรับยามักจะไม่ถือว่ากระแสเงินสด (และมูลค่าปลายทาง) ใด ๆ หลังสิทธิบัตรหมดอายุ

ปัจจัยที่ส่งผลกระทบอื่นๆ ต่อประมาณการกระแสเงินสด

ในหัวข้อของการประมาณการกระแสเงินสด เรายังต้องคำนึงถึงการปรับที่อาจเกิดขึ้นกับเส้นรายได้/กระแสเงินสดโดยทั่วไป ซึ่งฉันจะพูดถึงเพียงสองตัวอย่างที่โดดเด่น

• ห้างหุ้นส่วน เงื่อนไขของการเป็นหุ้นส่วน (กับบริษัทยาอื่นๆ) อาจส่งผลกระทบต่อกระแสเงินสดในทุกขั้นตอน ตัวอย่างเช่น พันธมิตรเชิงกลยุทธ์อาจช่วยเหลือด้าน R&D และ/หรือค่าใช้จ่ายทางการตลาดเพื่อแลกกับส่วนแบ่งรายได้ ซึ่งทำให้โปรไฟล์กระแสเงินสดเรียบขึ้นจากด้านล่างและด้านบน ภาพด้านล่างแสดงข้อความที่ตัดตอนมาจากไปป์ไลน์ของ CRISPR Therapeutics ซึ่งเราสามารถเห็นการจัดเตรียมหุ้นส่วนทั้งสองได้ หนึ่งคือกับ Vertex ซึ่งท่ามกลางเงื่อนไขอื่น ๆ อนุญาตให้ Vertex Pharmaceuticals สามารถรักษาในใบอนุญาตจาก CRISPR Therapeutics (อนุญาตให้ Vertex ขายยา / การรักษา) เพื่อแลกกับการจ่ายเงินของ "การพัฒนาในอนาคต กฎระเบียบและยอดขายสูงถึง 420 ล้านดอลลาร์ต่อ เป้าหมาย รวมถึงการจ่ายค่าลิขสิทธิ์ในตัวเลขหลักเดียวให้กับวัยรุ่นระดับต่ำจากการขายผลิตภัณฑ์เชิงพาณิชย์ในอนาคต”

• เร่งตรวจสอบกฎระเบียบ ทั้ง FDA และ EMA เสนอศักยภาพของกระบวนการอนุมัติแบบเร่งด่วน (“Fast Track”/”Breakthrough Therapy”/”Accelerated Approval”/”Priority Review” ที่ FDA และการกำหนด “Accelerated Assessment” ที่ EMA) สำหรับยาที่เข้าเงื่อนไข ผู้สมัคร ซึ่งในกรณีนี้เส้นกระแสเงินสดจะถูกบีบอัดหรือสั้นลง ตัวอย่างเช่น เมื่อเร็ว ๆ นี้ FDA อนุญาตให้มีการพัฒนาอย่างรวดเร็วของ Lenti-D ซึ่งรักษา adrenoleukodystrophy (CALD) ซึ่งเป็นโรคทางระบบประสาทที่หายากและคุกคามถึงชีวิต จำเป็นต้องพูด เราต้องปรับประมาณการกระแสเงินสดเมื่อใดก็ตามที่จำเป็น อย่างเช่น ยาที่แข่งขันกันในการพัฒนาแสดงผลลัพธ์ที่น่าพอใจ และด้วยเหตุนี้เราจึงอาจต้องปรับสมมติฐานส่วนแบ่งการตลาดในอนาคต

Cures เป็นยังไง?

จะเกิดอะไรขึ้นหากผู้เข้ารับการบำบัดเสนอให้รักษาสภาพอย่างสมบูรณ์แทนที่จะรักษาหรือจัดการโดยใช้การบริหารซ้ำ (สิ่งที่เราสันนิษฐานโดยปริยายข้างต้น)? โดยเฉพาะอย่างยิ่งกับการถือกำเนิดของการบำบัดด้วยยีนที่ได้รับการอนุมัติครั้งแรก ตอนนี้มีความเป็นไปได้ที่เกี่ยวข้องมากขึ้น สิ่งนี้นำเสนอผลลัพธ์ที่น่าสนใจบางประการสำหรับประมาณการกระแสเงินสดของเรา ดังที่อธิบายไว้ด้านล่าง:

• เส้นรายได้อาจดูแตกต่างออกไป ทั้งนี้เพราะตามทฤษฎีแล้ว การบำบัดควรเริ่มดำเนินการกับผู้ป่วยทุกราย (ที่เข้าถึงได้) ที่เป็นโรคนี้ แต่จากนั้น (สมมติว่าสามารถไปถึงจักรวาลของผู้ป่วยที่มีอยู่ทั้งหมดได้ในช่วงเวลาที่มีการคุ้มครองสิทธิบัตร) จะลดเหลือเฉพาะผู้ป่วยรายใหม่เท่านั้น ( อัตราการเกิด) ระยะเวลาเริ่มต้นนี้จะใช้เวลานานแค่ไหนนั้นขึ้นอยู่กับหลายปัจจัยรวมถึงเงื่อนไขด้วย ปัจจุบันอาจมีแบบอย่างไม่มากนัก แต่เพื่อเป็นตัวอย่าง คุณอาจพิจารณาว่าโครงการกำจัดไข้ทรพิษที่ประสบความสำเร็จของ WHO ดำเนินไปตั้งแต่ปี 2509-2523 ในทางกลับกัน บางครั้งอาจมีทฤษฎีสมคบคิดหรืออย่างน้อยก็กังวลว่าบริษัทยาอาจไม่ได้รับแรงจูงใจในการค้นหาวิธีรักษา ดังที่แสดงในหัวข้อนี้ (ซึ่งรวมถึงการตอบสนองที่สร้างความแตกต่าง)
• โครงสร้างราคาและการกำหนดราคามีความท้าทายมากยิ่งขึ้น บริษัทยาเรียกเก็บค่าธรรมเนียมล่วงหน้าเพียงครั้งเดียว (และหากเป็นเช่นนั้น จะมี "การเรียกคืน" หรือไม่หากผู้ป่วยกำเริบ) หรือบางทีอาจเป็นแผนการผ่อนชำระหลายปี โดยมีเงื่อนไขว่าผู้ป่วยจะไม่กลับมาเป็นซ้ำอีกหรือไม่? และตัวเลือกหลังนี้เป็นไปได้แม้กระทั่งจากมุมมองทางกฎหมายในเขตอำนาจศาลของการขายหรือไม่? นอกจากนี้ ราคาสำหรับการรักษาแบบครั้งเดียวเหล่านี้จะสูงมาก เนื่องจากแน่นอนว่าควรจะสะท้อนถึง NPV ของการออมสำหรับสิ่งที่สามารถดูแลต่อไปได้ บริษัทยาอาจโต้แย้งว่าราคาควรหรืออาจสะท้อนถึงคุณค่าของความเป็นภายนอกทางสังคมเชิงบวกที่อาจเกิดขึ้นจากบุคคลที่รักษาหายขาดได้ เนื่องจากเช่น บุคคลที่หายจากอาการตาบอดอาจส่งผลดีต่อสังคมมากขึ้น (ในแง่ของ GDP) มากกว่าคนตาบอด ในตัวอย่างเฉพาะนี้ การรักษาของ Spark Therapeutics สำหรับอาการตาบอดที่สืบทอดมา ("Luxturna") มีค่าใช้จ่าย 850,000 ดอลลาร์ต่อผู้ป่วย/การรักษา

ตอนนี้เราได้ทบทวนข้อควรพิจารณาในการประมาณการกระแสเงินสดแล้ว ให้เราไปยังความน่าจะเป็นที่เราจะใช้ในการชั่งน้ำหนักกระแสเงินสดเหล่านี้

ความน่าจะเป็นของสถานการณ์

ดังนั้นความน่าจะเป็นของความสำเร็จที่เราควรคำนึงถึงสำหรับผู้สมัครยาคืออะไร? ตามหลักการทั่วไปแล้ว เราควรจะเป็น "ชาวเบย์ที่ดี" โดยเริ่มจากอัตราความสำเร็จพื้นฐานที่สมเหตุสมผล จากนั้นจึงปรับหาหลักฐานใหม่อย่างต่อเนื่อง

ตารางด้านล่าง การรวมกันของการศึกษาต่างๆ ในหัวข้อ แสดงความน่าจะเป็นความสำเร็จโดยประมาณของแต่ละขั้นตอน โดยเริ่มจากทางคลินิก ในกระบวนการพัฒนายา (แถวบน) ตลอดจนความน่าจะเป็นสะสมที่จะได้รับการอนุมัติยา (แถวล่าง— ตัวอย่างเช่น ความน่าจะเป็นที่จะผ่านระยะที่ 1 ประมาณ 65% แต่ความน่าจะเป็นโดยรวมของการสร้างตั้งแต่เริ่มระยะที่ 1 ไปจนถึงยาที่ได้รับอนุมัติคือ 90% × 65% × 40 × 65% = 15% ดังที่แสดง ในแถวล่าง) โปรดทราบว่า NDA ย่อมาจากการสมัครยาใหม่และเปอร์เซ็นต์หมายถึง NDA ที่ประสบความสำเร็จ

แน่นอนว่านี่เป็นอัตราพื้นฐานทั่วไปที่สุดที่เราสามารถใช้ได้ และเราควรจะและปรับปรุงได้โดยคำนึงถึงพื้นที่การรักษาหรือความแปลกใหม่ของผู้สมัครยา ดังแสดงในกราฟต่อไปนี้จาก Bank of America Merrill Lynch:

มีการปรับเปลี่ยนอัตราฐานที่อาจเกิดขึ้นเพิ่มเติมที่อาจเกิดขึ้นได้ แม้จะไม่มีอะไรเกี่ยวข้องกับตัวยาเอง เช่น ประวัติของบริษัท (R&D และทีมกำกับดูแล) ในการขออนุมัติยา

จากนั้นจำเป็นต้องปรับเปลี่ยนอัตราฐานเมื่อใดก็ตามที่มีหลักฐานที่เกี่ยวข้อง ตัวอย่างที่ชัดเจนที่สุดคือผ่านขั้นตอนการทดลองทางคลินิกและตารางดังเช่นข้างต้นได้จัดเตรียมความน่าจะเป็นใหม่ที่ปรับแล้วแล้ว (แต่โชคดีสำหรับเรา การคำนวณแบบ Bayes ตรงกับหมายเลขตาราง เช่น สำหรับการส่งผ่านระยะที่ I: 15% × 100% / 65% = 23% ). มีการปรับเปลี่ยนเล็กน้อยมาก ตัวอย่างเช่น ลองนึกภาพยาของคู่แข่งที่มุ่งเป้าไปที่เส้นทางเดียวกัน ประสบปัญหาในการทดลองทางคลินิก

การพัฒนาต้นไม้สถานการณ์

แม้ว่าอัตราพื้นฐานจะมีประโยชน์ แต่สมมติว่าเพียงสองสถานการณ์ (สำเร็จ/ล้มเหลว) มักจะง่ายเกินไป หากเรามีผู้เสพยาเข้าสู่ระยะที่ 1 เราต้องเผชิญกับสถานการณ์ อย่างน้อยที่สุด ที่พรรณนาในแผนผังสถานการณ์ด้านล่าง—ยังมีผลลัพธ์อื่นๆ อีกมากมายที่ไม่ได้ระบุไว้ในแผนผังนี้ โปรดทราบว่าจำนวนเงินดอลลาร์สหรัฐเป็นล้าน และแสดงถึง NPV ที่คาดหวังในแต่ละโหนด คุณจะสังเกตได้ว่าความน่าจะเป็นของความสำเร็จที่นี่ไม่ตรงกับตารางสรุปด้านบนของเรา ซึ่งแสดงให้เห็นว่ามีการประมาณการต่างๆ

ประการแรก โปรดทราบว่ามันสำคัญอย่างเห็นได้ชัดเมื่อยาล้มเหลว—ยิ่งใช้เงินไปกับการวิจัยและพัฒนามากขึ้นเท่านั้น กล่าวอีกนัยหนึ่ง มัน (ตามตัวอักษร) จ่ายเพื่อยอมรับมนต์ของ Silicon Valley: "ล้มเหลวอย่างรวดเร็ว ล้มเหลวบ่อยครั้ง" สิ่งนี้มีความเกี่ยวข้องในบริบทของภาคส่วนที่มีประสบการณ์ ROI ลดลงจากค่าใช้จ่ายด้านการวิจัยและพัฒนา (เช่น จาก 10.1% ในปี 2010 เป็น 3.7% ในปี 2016 ในการศึกษาของ Deloitte ของบริษัทชีวเภสัชชั้นนำ 12 แห่ง) วิธีหนึ่งที่ล้มเหลวอย่างรวดเร็วอย่างมีประสิทธิภาพและมักจะเป็นบทความเพียงอย่างเดียว—ดูบทความ Toptal นี้เกี่ยวกับวิธีที่ข้อมูลขนาดใหญ่สามารถแก้ไขปัญหานี้

ประการที่สอง โครงสร้างสถานการณ์สมมตินี้หยุดหลังจากการอนุมัติ NDA แต่อาจมีสถานการณ์หนึ่งที่สามารถพัฒนาสถานการณ์สมมติหลังการอนุมัติได้ เช่น ขั้นรายได้ด้วย อย่างไรก็ตาม การกระจายผลลัพธ์ในระยะนั้นหวังว่าจะมีความต่อเนื่องมากขึ้น เพื่อให้สามารถทำงานกับสถานการณ์หนึ่งๆ ได้ง่ายๆ โดยใช้ค่าที่คาดหวัง

ส่วนลดกลับไปเป็น NPV ที่ปรับความเสี่ยง

เมื่อเราพัฒนาสถานการณ์จำลองและกระแสเงินสดและความน่าจะเป็นตามลำดับแล้ว เราจำเป็นต้องลดกระแสเงินสดกลับมาเป็นปัจจุบัน ในอีกด้านหนึ่ง เราต้องระลึกไว้เสมอว่าเราได้จับความไม่แน่นอน/ความเสี่ยงผ่านสถานการณ์ต่างๆ ไว้แล้ว ดังนั้นเราจึงไม่ควรใช้อัตราคิดลดที่สูงเกินไป (รูปแบบวิธีการลงทุน) ในทางกลับกัน ในระยะก่อนหน้านี้ เรามีความเสี่ยงตกค้างมากขึ้น (ไม่ได้บันทึกผ่านสถานการณ์สมมติ) มากขึ้น ซึ่งแสดงให้เห็นถึงอัตราคิดลดที่สูงกว่า ต่อไปนี้คือตัวอย่างอัตราคิดลดสำหรับบริษัทเทคโนโลยีชีวภาพในระยะต่างๆ ของวุฒิภาวะ:

สิ่งสำคัญคือต้องตีความ NPV ที่ปรับความเสี่ยงนี้อย่างถูกต้อง: เป็นค่าที่คาดหวัง โดยปิดบังการกระจายผลลัพธ์พื้นฐานที่อาจง่ายพอๆ กับค่าไบนารี่ (เช่น บริษัทที่มียาระยะ III หนึ่งตัวอยู่ในท่อ) หรือซับซ้อนกว่านั้นมาก ในกรณีของบริษัทที่มียาหลายชนิดอยู่ในขั้นตอนการพัฒนา ซึ่งนำเราไปสู่หัวข้อถัดไป: วิธีจัดการผู้สมัครยาหลายตัว

ผู้ติดยาหลายราย: The Portfolio View

ลองใช้ตัวอย่างเพื่อทำความเข้าใจว่าท่อส่งยาตัวเดียวอาจแตกต่างจากท่อที่มียาหลายตัวอย่างไร ระหว่างทางไปการประชุมการลงทุนด้านเทคโนโลยีชีวภาพ นักธุรกิจข้างถนนคว้าตัวคุณและเสนอเกมพลิกเหรียญให้คุณ ลุ้นรับรางวัล 100 ดอลลาร์ ก้อยคุณไม่ได้อะไรเลย—คุณจะจ่ายเท่าไหร่เพื่อเล่น? จากนั้น นักเลงข้างถนนอีกคนก็เข้ามาและเสนอเกมที่แตกต่างออกไปเล็กน้อยให้คุณ: เขาจะพลิกเหรียญสิบครั้งและคุณจะชนะ $10 ทุกครั้งที่มีการขึ้นหัว คุณจะจ่ายเท่าไหร่เพื่อเล่นในกรณีนี้ มาตรวจสอบการแจกแจงผลลัพธ์ที่อาจเกิดขึ้น—ในทางคณิตศาสตร์ การแจกแจงแบบเบอร์นูลลีทางซ้าย และการแจกแจงทวินามทางด้านขวา:

เงินรางวัลที่คาดหวังของคุณคือ $50 ในเกมใดเกมหนึ่ง อย่างไรก็ตาม คุณสามารถเห็นและเข้าใจโดยสัญชาตญาณว่าเกมพลิกเหรียญ 1 เหรียญนั้น “เสี่ยงกว่า” ได้อย่างง่ายดาย เพื่อหาปริมาณความเสี่ยงนี้ เราสามารถดูค่าเบี่ยงเบนมาตรฐานของการชนะของคุณ—50 ดอลลาร์สำหรับเกมพลิกเหรียญ 1 เหรียญ และประมาณ 16 ดอลลาร์สำหรับเกมพลิกเหรียญ 10 เหรียญ ดังนั้น หากคุณถูกบังคับให้เล่นและจ่ายในราคา “ยุติธรรม” ที่ 50 ดอลลาร์ คนส่วนใหญ่จะเลือกเกมที่สอง—ผลตอบแทนที่ปรับความเสี่ยงนั้นดีกว่าเกมแรก ซึ่งเป็นจุดที่เราจะกลับไปด้านล่าง

แน่นอน ถึงตอนนี้ คุณเข้าใจว่าเราสามารถแทนที่ "coin flip" ด้วย (เช่น) "ยา phase III" และตั้งค่าความน่าจะเป็นเป็นค่าที่เหมาะสม ในกรณีนี้ ให้พูด 65% ตามตารางด้านบน เวที NDA)—เหรียญที่ลำเอียงในความโปรดปรานของเรา! กรณีพลิกเหรียญเดียวจะเป็นบริษัทที่มียาระยะที่ 3 เพียงตัวเดียวในท่อ ในขณะที่กล่องพลิกเหรียญสิบเหรียญอาจเป็นบริษัทเดียวที่มียาระยะที่ 3 สิบหรือ (จากมุมมองของนักลงทุนเทคโนโลยีชีวภาพ) หลายตัว companies with a total of ten phase III drugs in their pipelines (each single company may have as few as just one pipeline drug).

Even if we just stick to a simple fail/success binary outcome, you can see that the number of potential outcomes scales exponentially with the number of drugs (n), specifically: 2 ⁿ . Once we add in all necessary intermediate scenarios, as per the discussion above, things can get unwieldy quickly and too cumbersome to calculate by hand or on a spreadsheet. My choice would be to run a Monte Carlo simulation in an appropriate computing environment—not Excel!—eg, R. The simulation essentially “flips coins” (respecting the input probabilities the user provides) at every outcome node and runs a large number of trials, eventually covering/providing a meaningful sample of outcomes that could happen in the real world. The Monte Carlo simulation hence outputs a distribution of outcomes (specifically, NPVs) on which you can then calculate statistics like the mean and standard deviation.

One caveat: The probabilities of success for several drugs may not be statistically independent of each other—eg, imagine a company that has two (or even more) drugs that use the same innovative therapeutic approach, focusing on different conditions. In that case, the math becomes more complex and goes beyond the scope of this overview article.

So, in the line of comparing the coin flip games at the beginning of this section, how can one compare (in a quantified way) pipelines with several drugs against each other? This also goes beyond the scope of this article, but suffice to say we can borrow metrics from finance that are designed to adjust returns for risk—eg, the Shape ratio or Sortino ratio. In general, though, one takeaway from this section should be that multiple drugs (especially if independent of each other) de-risk the drug portfolio, which is also the reason why a one-drug, pre-clinical biotech startup may have to offer 100%+ expected IRRs to its venture investor, whereas that same venture fund, benefiting from diversification, may get away with offering 20-30% IRRs to its investors.

Does this mean every biotech company should try to have several candidate drugs? ไม่จำเป็น. This is a complex question that depends, inter alia, on things like the company's scientific, management, and financial capacity. If you have the world's best team to work on a specific therapeutic approach, you can intuitively see that forcing that team to diversify into other areas may be distracting and therefore possibly even increase risk. If a biotech company wants to de-risk, there are, of course, also other ways—notably, via partnerships whereby, eg, the company gives up some upside (revenue share) in exchange for limiting downside (sharing R&D and/or eventual marketing cost). In such a partnership, a biotech company's drug may also help to de-risk the other company's overall pipeline, which brings us to final discussion.

What Is the Pipeline Worth to Somebody Else?

There is standalone value (the subject of this article up to this point) and then there is the value of a company to somebody else (like a partner, investor, or acquirer), which takes into account factors such as:

• Operational synergies—eg, on R&D, manufacturing, or marketing
• “Strategic” synergies
• Financial synergies—eg, the other company may have a lower hurdle rate due to lower cost of capital. (think a big, diversified pharma company)
• The de-risking impact we discussed in the previous section—ie, improving the acquiring company's risk-adjusted expected returns

ความคิดที่พรากจากกัน

As a finance professional and enthusiastic hobby biologist who loves to read biology books and take open online medicine courses, I am inclined to close on the following note: I hope that while the scientific work is the most important value driver of a biotech company, there is room for savvy financial experts to add value, such as tasks like conceiving and negotiating partnerships that increase risk-adjusted returns and hence value to all sides. As prominent biotech investor Stephen Diggle noted in a recent Bloomberg article: “Bringing financial expertise to fledgling biotech companies helps create value because management consists mostly of scientists who focus on research and development.” Of course, if the financial expert has some domain expertise and is passionate about the science, all the better!