Idiosincrasie e migliori pratiche di valutazione delle biotecnologie

Sintesi

introduzione

Se sei interessato o hai esperienza nel settore delle biotecnologie, non dovrebbe sorprendere che le aziende biotecnologiche con entrate minime o nulle possano comunque valere miliardi. Considera l'accordo di fusione e acquisizione biotecnologico più importante del 2017 quando Gilead ha acquistato Kite Pharma per quasi $ 12 miliardi. Al momento dell'accordo, Kite era ancora in perdita, con oltre 600 milioni di dollari di deficit accumulato, ma significativamente aveva anche una pipeline di terapie cellulari CAR-T, che curano il cancro. L'aquilone non era necessariamente un'anomalia. Quasi l'80% delle società che compongono le società del Nasdaq Biotech Index (NBI) non hanno guadagni; oltre 150 aziende che rappresentano oltre $ 250 miliardi di capitalizzazione di mercato. E l'investimento medio di VC nelle biotecnologie è più che raddoppiato nell'ultimo decennio, da 4,6 miliardi di dollari nel 2005 a 12,9 miliardi di dollari nel 2015. In quanto investitori istituzionali, è chiaro che ciò non può essere semplicemente spiegato dall'esuberanza degli investitori. Piuttosto, ha lo scopo di dimostrare che la pipeline spesso giustifica il valore di un'azienda.

Questo articolo esamina come valutare tali pipeline di aziende biofarmaceutiche, concentrandosi in particolare sulle aziende farmaceutiche (e non sulle aziende che non si concentrano sullo sviluppo di farmaci ma su altri dispositivi sanitari). Inizieremo con il modo in cui le valutazioni delle società biotecnologiche sono diverse dalla valutazione di altri asset. Quindi, ci concentreremo sulla metodologia di valutazione del VAN aggiustato per il rischio e chiuderemo con una discussione su un paio di argomenti rilevanti: (i) come si può pensare a portafogli di più farmaci candidati e (ii) come il valore può essere influenzato da le caratteristiche dell'investitore o dell'acquirente.

Perché è necessario comprendere la valutazione delle condutture biotecnologiche?

Lo sviluppo di farmaci è costoso. Uno studio importante ha stimato che il costo totale per lo sviluppo di un farmaco di successo (che in genere comporta molti tentativi falliti) supera i 2,5 miliardi di dollari. Altri studi (vedi tabella sotto) mostrano che i costi ammontano a circa $ 1,4 miliardi. Questa cifra è inferiore alla stima di $ 2,5 miliardi di cui sopra perché quest'ultima include anche una stima del costo opportunità del capitale investito, mentre la prima rappresenta solo le spese vive.

Pertanto, lo sviluppo di farmaci richiede molto capitale sin dall'inizio. In poche parole, è quasi impossibile avviare un'azienda farmaceutica e quindi richiedere investitori sin dall'inizio e in vari momenti del ciclo di sviluppo. Questi investitori possono includere capitalisti di rischio (persone come ad es. Domain, HCV, MPM e molti altri), investitori strategici (ad esempio, altre società farmaceutiche) e anche investitori del mercato pubblico (motivo per cui finiamo con così tante aziende nel NBI). La raccolta di fondi per le biotecnologie è facilmente un articolo in sé, ma sia gli investitori che i fondatori/dirigenti della biotecnologia dovranno padroneggiare la valutazione, anche se un prodotto approvato e commerciabile potrebbe durare molti anni nel futuro.

Una nota tempestiva: se stai leggendo questo dall'Asia, probabilmente sei consapevole del fatto che la Borsa di Hong Kong ha recentemente consentito di quotare le aziende biotecnologiche senza entrate o profitti, la cui valutazione richiederà ciò di cui parleremo in questo articolo.

Perché la valutazione delle condutture biotecnologiche è diversa

Le aziende biotecnologiche non sono il tuo produttore di widget standard che hai imparato a valutare nei tuoi corsi MBA e/o CFA. Continua a leggere per comprendere alcuni dei tratti unici specifici del settore.

Quali ricavi?

Come abbiamo già notato, molte aziende biotecnologiche non hanno ancora entrate, per non parlare della redditività o delle misure di flusso di cassa. In effetti, i flussi di cassa prima dell'approvazione di un farmaco saranno significativamente negativi. Ciò significa che i multipli di valutazione "standard" come EV/EBITDA o P/E sono meno rilevanti. Ci sono alcuni multipli alternativi come EV/R&S investiti, che è essenzialmente una valutazione basata sui costi. La metodologia di valutazione comparativa è un'altra metodologia popolare che utilizza comparabili di mercato pubblico o operazioni di fusione e acquisizione comparabili. Spesso non è applicabile perché la maggior parte delle aziende biotecnologiche sono idiosincratiche, rendendo così un'analisi comparativa di uso limitato. Esamineremo un metodo di valutazione alternativo di seguito.

Anche per le aziende biotecnologiche più affermate, i loro ricavi storici sono in genere abbastanza idiosincratici che le stime devono ancora essere costruite da zero piuttosto che fare affidamento su esperienze/dati intra-aziendali passati o persino da altre società comparabili come guide per le proiezioni. In altre parole, l'approccio tipico alle proiezioni di estrapolazione delle tendenze passate è praticamente fuori luogo. Ad esempio, vedere sotto per l'attuale pipeline della società svizzera di ricerca farmaceutica Idorsia e notare la gamma e la varietà sia del meccanismo d'azione (il processo mediante il quale il farmaco produce un effetto farmacologico) sia delle indicazioni target (l'uso di quel farmaco per il trattamento di un certa malattia).

Processo di sviluppo strutturato

Anche le aziende biotecnologiche devono affrontare un lungo periodo di sviluppo unico per il settore. Un tipico lasso di tempo per un nuovo farmaco dalla presentazione dell'Investigational New Drug (IND negli Stati Uniti) all'ingresso nel mercato, dopo l'approvazione normativa, è di circa otto anni, come illustrato nel grafico seguente. Durante quegli otto anni, il processo segue fasi strutturate di ricerca, test e revisione della FDA, durante le quali il farmaco può fallire.

Roulette della droga: rossa o nera?

Detto semplicisticamente, un farmaco, alla fine, è efficace o meno al trattamento. Anche se è efficace, può essere approvato o meno dagli organismi di regolamentazione. Prima dell'approvazione, i farmaci passano attraverso un processo strutturato (studi preclinici e clinici), in qualsiasi momento durante il quale possono fallire e, una volta che falliscono, il processo è spesso irreversibile. Ciò rappresenta un profilo di rischio diverso dalla maggior parte delle altre attività, in cui la distribuzione dei risultati è meno binaria. In Silicon Valley, in genere è molto difficile "fare perno" un farmaco che fallisce. È vero, nella fase iniziale, startup non biotecnologiche, anche il fallimento è un risultato probabile, ma se l'avvio non fallisce, c'è una distribuzione abbastanza ampia di risultati: quella nuova app mobile potrebbe ottenere migliaia di download o decine di milioni di download , con i conseguenti impatti su ricavi, flussi di cassa e valore. E, quando le startup non biotecnologiche incontrano difficoltà, adattano quasi regolarmente i loro modelli di business per sopravvivere. Riporta i tuoi ricordi a quando Netflix era una società di vendita per corrispondenza di DVD prima che fosse un servizio di streaming, o quando Instagram era un'app di check-in con elementi di gioco e foto prima di trasformarsi nell'app fotografica dominante di oggi.

Di conseguenza, dobbiamo riflettere questo diverso profilo di rischio nella nostra analisi di valutazione, ad esempio quando si crea un flusso di cassa scontato (DCF) e si sceglie il tasso di sconto appropriato. In linea di massima, ci sono due modi in cui possiamo farlo:

• In primo luogo, potremmo presumere un risultato positivo (cioè, la droga funziona, viene approvata e le entrate arrivano), ma riflettere il rischio utilizzando un tasso di sconto elevato (prima è la fase, maggiore è il tasso di sconto a causa del rischio più elevato). Questo è essenzialmente il "metodo del capitale di rischio", utilizzato anche con le startup non biotecnologiche.
• In alternativa, potremmo riflettere esplicitamente l'imprevedibilità dei risultati costruendo una serie di scenari di risultati e ponderandoli in base alle probabilità. Questi scenari potrebbero includere "fallire durante la fase I", "fallire durante la fase II" e così via. Poiché nello sviluppo di farmaci abbiamo un processo strutturato con scenari abbastanza definiti, questo metodo ci consente di prendere in considerazione il rischio in modo molto più preciso rispetto al metodo VC, che in effetti riassume tutti i rischi nel suo alto tasso di sconto. Questo metodo, il VAN aggiustato per il rischio , è quindi ciò su cui si concentrerà il resto di questo articolo.

Metodologia di valutazione biotecnologica consigliata: VAN corretto per il rischio

Il VAN aggiustato per il rischio comprende due componenti principali: i flussi di cassa previsti e le probabilità per gli scenari. Ci avvicineremo prima alla proiezione dei flussi di cassa per gli scenari, quindi alle probabilità per i vari scenari.

Proiezioni del flusso di cassa

Come abbiamo notato in precedenza, i farmaci sono abbastanza unici da dover costruire queste proiezioni del flusso di cassa da zero. Diamo prima un'occhiata a un tipico profilo stilizzato del flusso di cassa e poi esaminiamo ciascuno dei fattori di flusso di cassa.

Fase di sviluppo

Nei primi anni ci sono solo deflussi, a causa delle spese di ricerca e sviluppo sul farmaco. Questi costi differiranno per ciascun farmaco, a seconda di fattori quali il numero di iterazioni durante la scoperta e le fasi precliniche, i disegni sperimentali richiesti durante gli studi preclinici e clinici e altro ancora. Comprende sostanzialmente gli anni che mostrano i deflussi nel grafico sopra.

Entrate/Fase di mercato

Quando il farmaco ha raggiunto il mercato, ecco i fattori chiave che dobbiamo stimare per ricavare proiezioni di entrate (e profitti). Si noti che potremmo ovviamente sviluppare questo framework in sotto-driver sempre più intricati, ma ci concentreremo sui driver più importanti in questo articolo di panoramica. Nella sezione seguente, per stimare le entrate, seguiremo approssimativamente i passaggi illustrati nel libro di Arthur Cook Forecasting for the Pharmaceutical Industry (useremo alcuni dei driver mostrati nei riquadri grigi):

Numero di potenziali clienti/pazienti

Il numero di potenziali clienti che assumono un farmaco è un sottoinsieme delle persone che soffrono della condizione target: arriviamo a una stima approssimativa eseguendo una serie di filtri in un imbuto, ancora una volta seguendo all'incirca Arthur Cook:

• In primo luogo, è necessario capire quante persone soffrono della condizione che la terapia intende trattare (la prevalenza della condizione. Fare attenzione a separare questo dall'incidenza, che è il tasso di insorgenza di nuovi casi). Puoi trovare stime su Internet, da fonti come l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) o i Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC).
• In secondo luogo, è necessario fare un'ipotesi su quanti pazienti assumeranno effettivamente un farmaco per la loro condizione. Ciò richiede che ai pazienti venga diagnosticata la condizione (e per essere diagnosticata, in genere il paziente deve essere sintomatico), che accetti il ​​trattamento e che sia a portata di mano del farmaco.
• Terzo, è necessario limitare l'universo dei pazienti a quelli con sede nelle regioni in cui il farmaco ha effettivamente l'approvazione normativa (le principali agenzie di regolamentazione tra cui la FDA statunitense, l'EMA dell'Unione europea e il PMDA giapponese).
• In quarto luogo, è necessario fare un'ipotesi sulla quota di mercato del farmaco, nel caso ci siano opzioni terapeutiche concorrenti. Come al solito, una ricerca su Internet (come sul sito CDC) ti fornirà le opzioni di trattamento esistenti (se presenti).

Prezzo

Il prezzo è fondamentale e dipenderà, tra le altre cose, dalla necessità dell'azienda farmaceutica di realizzare un ritorno adeguato sull'investimento in ricerca e sviluppo nella terapia, nonché dal valore della terapia rispetto alle opzioni di trattamento concorrenti (se presenti).

Anche per i farmaci esistenti, è notoriamente difficile trovare informazioni affidabili sui prezzi, ma è possibile trovare alcune informazioni su siti Web come Drugbank o da numerosi fornitori di dati a pagamento. Tieni presente che in genere c'è una differenza significativa tra il prezzo di listino di un farmaco e il prezzo medio effettivo pagato (sconti post-medi, ad esempio, stimato al 45% da un membro di questo panel della conferenza) come risultato (in gran parte negoziazioni non pubbliche) tra le parti interessate, comprese le aziende farmaceutiche, le PBM, gli assicuratori e i CMS. Cercare di scoprire il prezzo medio effettivo pagato è in qualche modo simile a salire su un aereo e cercare di scoprire quanto ha pagato il passeggero medio per la sua tariffa, e conoscere il prezzo ufficiale della tariffa intera non ti aiuta molto!

Sarebbe negligente da parte mia non menzionare l'angolo macro sui prezzi dei farmaci come un potenziale fattore, in particolare il dibattito politico apparentemente permanente sui prezzi dei farmaci negli Stati Uniti: chiaramente, gli investitori e i dirigenti biotecnologici devono tenere d'occhio gli sviluppi qui.

Dal fatturato al profitto

I margini lordi per i farmaci sono in genere molto alti: uno studio della Stern School su centinaia di aziende farmaceutiche/biotecnologiche li colloca nei bassi anni Settanta come mezzo e per intere aziende. Individualmente, tuttavia, i margini lordi possono raggiungere il 90%. Lo stesso studio Stern mostra le spese medie di vendita, generali e amministrative (SG&A) a circa il 26-28% delle entrate ma, ovviamente, le SG&A includono anche la parte "G&A", comprese molte spese non di vendita e di marketing. Questa tabella di Statista mostra le spese di marketing puro per alcune grandi aziende farmaceutiche che si trovano nella fascia bassa e metà degli anni Venti come percentuale delle entrate. Tuttavia, questi sono numeri medi per aziende farmaceutiche intere, grandi e diversificate. Come sottolinea questo articolo, per qualsiasi farmaco specifico, la gamma delle spese di marketing può essere ampia e dipendere da una serie di fattori, ad esempio quanta concorrenza deve affrontare il farmaco.

Aumentare e diminuire i ricavi

La forma della curva entrate/flusso di cassa seguirà spesso quella stilizzata sopra nella Figura XYZ. L'accelerazione può dipendere da fattori quali le approvazioni normative in varie regioni, l'implementazione della produzione e l'esecuzione della strategia di marketing. La decelerazione può essere influenzata, ad esempio, dall'emergere di opzioni terapeutiche di marca concorrenti.

Si noti che la curva stilizzata sopra ha entrate che vanno a zero alla fine. Ciò è dovuto all'impatto della scadenza del brevetto e alla successiva concorrenza dei farmaci generici. Negli Stati Uniti, il periodo standard di protezione del brevetto è di vent'anni. Tuttavia, tieni presente che i nuovi farmaci in genere vengono brevettati all'inizio del processo, ad esempio durante la sperimentazione animale nella fase preclinica, quando in genere ci vorranno ancora 8-10 anni prima che il farmaco raggiunga effettivamente il mercato, in modo che l'effettivo La fase delle entrate "protette" potrebbe durare solo 10 anni. Dopo la scadenza del brevetto, il deterioramento del prezzo del farmaco è in genere rapido e significativo:

Ci sono alcuni fattori potenzialmente attenuanti che si potrebbero evidenziare:

• Negli Stati Uniti, il primo produttore di generici ha un'esclusiva di sei mesi sulla vendita di farmaci generici; il produttore di marca può anche essere il primo produttore generico e quindi estendere efficacemente il suo periodo di protezione. Ci sono anche prove che paga per il produttore di marca essere uno dei primi ad adottare un generico anche se non è il primo: ad esempio, questo articolo menziona esempi di produttori di marca che sono in grado di rivendicare il 30-50% delle vendite del versione generica del loro farmaco.
• Ci sono altre barriere immaginabili oltre ai brevetti, ad esempio, segreti commerciali nel processo di produzione o blocco delle forniture necessarie (ad esempio, vettori virali), che un'azienda potrebbe utilizzare per proteggere la posizione del proprio farmaco. Tuttavia, questi sono spesso difficili da identificare/prevedere e quindi difficili da includere nell'analisi.
• I produttori di marca possono anche cercare di aumentare i ricavi di un farmaco apportando modifiche al prodotto originale che può essere brevettato (ad esempio, utilizzando un sistema di somministrazione diverso). Vedi anche questo articolo per le strategie su come spremere più entrate da un farmaco nonostante la scadenza del brevetto.

Tuttavia, le proiezioni del flusso di cassa per i farmaci spesso non presuppongono alcun flusso di cassa (e quindi valore terminale) dopo la scadenza del brevetto.

Altri fattori di impatto sulle proiezioni dei flussi di cassa

Sul tema delle proiezioni dei flussi di cassa, bisogna anche tenere a mente eventuali aggiustamenti alla curva tipica ricavi/flussi di cassa, di cui menzionerò solo due importanti esempi.

• Partnership. I termini delle partnership (con altre società farmaceutiche) possono influire sui flussi di cassa in qualsiasi fase. Ad esempio, un partner strategico può aiutare con spese di ricerca e sviluppo e/o marketing in cambio di una quota di compartecipazione alle entrate, appiattendo efficacemente il profilo del flusso di cassa dal basso e dall'alto. L'immagine seguente mostra un estratto della pipeline di CRISPR Therapeutics, dove si possono vedere i due accordi di partnership. Uno è con Vertex che, tra le altre condizioni, consente a Vertex Pharmaceuticals di concedere in licenza terapie da CRISPR Therapeutics (consente a Vertex di vendere i suoi farmaci/terapie) in cambio del pagamento di "traguardi futuri di sviluppo, regolamentazione e vendita fino a $ 420 milioni per target, così come pagamenti di royalty a una cifra per adolescenti bassi sulle vendite future di un candidato prodotto commercializzato".

• Revisione normativa accelerata. Sia la FDA che l'EMA offrono il potenziale di un processo di approvazione accelerato ("Fast Track"/"Breakthrough Therapy"/"Accelerated Approval"/"Priority Review" presso la FDA e la designazione "Accelerated Assessment" presso l'EMA) per la qualificazione del farmaco candidati, nel qual caso la curva del flusso di cassa viene compressa o accorciata. Ad esempio, di recente, la FDA ha consentito lo sviluppo accelerato di Lenti-D, che tratta l'adrenoleucodistrofia (CALD), una malattia neurologica rara e pericolosa per la vita. Inutile dire che dobbiamo adeguare le proiezioni del flusso di cassa ogni volta che è necessario quando, ad esempio, un farmaco concorrente in fase di sviluppo mostra risultati favorevoli e potremmo quindi dover adeguare le future ipotesi di quota di mercato.

Che ne dici di cure?

Cosa succede se il candidato alla terapia propone di curare completamente una condizione piuttosto che trattarla o gestirla tramite la somministrazione ripetuta (cosa che implicitamente assumiamo sopra)? Soprattutto con l'avvento delle prime terapie geniche approvate, questa è ora una possibilità sempre più rilevante. Ciò presenta alcune conseguenze interessanti per le nostre proiezioni dei flussi di cassa, come illustrato di seguito:

• La curva dei ricavi potrebbe avere un aspetto diverso. Questo perché, in teoria, la terapia dovrebbe inizialmente farsi strada attraverso tutti i pazienti (raggiungibili) che soffrono della condizione, ma poi (supponendo che possa raggiungere l'intero universo di pazienti esistente durante il periodo di protezione del brevetto) passare solo a nuovi casi ( il tasso di incidenza). La durata di questa fase iniziale dipenderà da molti fattori, inclusa la condizione stessa. Probabilmente ci sono pochi precedenti fino ad oggi, ma, ad esempio, si potrebbe considerare che il programma di successo dell'OMS per eradicare il vaiolo è durato dal 1966 al 1980. Come punto secondario, a volte ci sono teorie del complotto o almeno preoccupazioni sul fatto che le compagnie farmaceutiche possano essere disincentivate a trovare cure, come mostrato in questo thread (che include le risposte che fanno i contrappunti).
• I prezzi e la struttura dei prezzi diventano ancora più impegnativi. L'azienda farmaceutica addebita una tariffa anticipata una tantum (e, in tal caso, c'è un "clawback" se il paziente ricade) o forse un piano di pagamento rateale pluriennale, a condizione che il paziente non ricada? E quest'ultima opzione è fattibile anche dal punto di vista legale nella giurisdizione di vendita? Per inciso, i prezzi per queste cure una tantum diventano molto alti poiché, ovviamente, dovrebbero riflettere essenzialmente il VAN dei risparmi su quelle che altrimenti potrebbero essere cure continue. Le compagnie farmaceutiche potrebbero obiettare che il prezzo dovrebbe/potrebbe anche riflettere il valore della potenziale esternalità sociale positiva di una persona curata, poiché, ad esempio, una persona che è guarita dalla cecità può probabilmente generare un contributo maggiore alla società (in termini di PIL) di un cieco. In questo esempio specifico, la cura di Spark Therapeutics per la cecità ereditaria ("Luxturna") costa $ 850.000 per paziente/trattamento.

Ora che abbiamo esaminato le considerazioni nelle proiezioni dei flussi di cassa, passiamo alle probabilità che utilizzeremo per pesare questi flussi di cassa.

Probabilità di scenari

Quindi, quale probabilità di successo si dovrebbe assumere per un candidato farmaco? Come principio generale, dovremmo essere "buoni bayesiani", iniziando con un ragionevole tasso di successo di base e poi adeguandoci continuamente a nuove prove.

La tabella seguente, una fusione di vari studi sull'argomento, mostra le probabilità di successo approssimative di ciascuna fase, a partire da quella clinica, nel processo di sviluppo del farmaco (riga superiore) nonché la probabilità cumulativa di ottenere l'approvazione del farmaco (riga inferiore— quindi, ad esempio, la probabilità di passare la fase I è di circa il 65%, ma la probabilità complessiva di passare dall'inizio della fase I a un farmaco approvato è del 90% × 65% × 40 × 65% = 15% , come mostrato nella riga inferiore). Si noti che NDA sta per nuova domanda di farmaci e le percentuali si riferiscono al successo dell'NDA.

Questi, ovviamente, sono i tassi di base più generali che potremmo utilizzare e dovremmo e possono essere migliorati tenendo conto dell'area terapeutica o della novità del farmaco candidato, come mostrato nei seguenti grafici di Bank of America Merrill Lynch:

Ci sono ulteriori potenziali aggiustamenti al tasso di base che si potrebbero inventare, anche se non hanno nulla a che fare con il farmaco stesso, come il track record dell'azienda (i suoi team di ricerca e sviluppo e regolamentazione) nell'ottenere l'approvazione dei farmaci.

È quindi necessario apportare modifiche al tasso di base ogni volta che si rendono disponibili prove pertinenti. L'esempio più ovvio è il superamento di una fase di sperimentazione clinica e tabelle come quella sopra forniscono già la nuova probabilità aggiustata (ma, fortunatamente per noi, il calcolo di Bayes corrisponde al numero della tabella, ad esempio, per il superamento della fase I: 15% × 100% / 65% = 23% ). Ci sono aggiustamenti molto meno banali; per esempio, immagina che un farmaco di un concorrente, che punta forse allo stesso percorso, incontra problemi in una sperimentazione clinica.

Sviluppo dell'albero degli scenari

Sebbene i tassi di base siano utili, assumere solo due scenari (successo/fallimento) è spesso troppo semplicistico. Se abbiamo un candidato farmaco che entra nella fase I, affrontiamo almeno gli scenari illustrati nell'albero degli scenari di seguito: ci sono ovviamente molti altri risultati che non sono catturati in questo albero. Si noti che gli importi in dollari USA sono in milioni e rappresentano, in ogni nodo, il VAN previsto. Noterai che le probabilità di successo qui non corrispondono a quelle nella nostra tabella riassuntiva sopra, illustrando che ci sono una varietà di stime.

Innanzitutto, nota che ovviamente è importante quando un farmaco fallisce: più tardi, più soldi saranno stati spesi in ricerca e sviluppo. In altre parole, vale (letteralmente) abbracciare quel mantra della Silicon Valley: "fallisci velocemente, fallisci spesso". Ciò è rilevante nel contesto di un settore che ha registrato ROI in diminuzione sulla spesa in R&S (ad esempio, dal 10,1% nel 2010 al 3,7% nel 2016 in uno studio Deloitte su dodici importanti aziende biofarmaceutiche). Come si fallisce efficacemente velocemente e spesso sarebbe un articolo a sé stante: dai un'occhiata a questo articolo di Toptal su come i big data possono risolvere questo problema.

In secondo luogo, questo albero degli scenari si interrompe dopo l'approvazione dell'NDA, ma si potrebbero plausibilmente sviluppare scenari anche per la fase successiva all'approvazione, ovvero le entrate. Tuttavia, si spera che la distribuzione dei risultati in quella fase sia più continua in modo che si possa spesso lavorare in modo semplicistico con uno scenario utilizzando i valori attesi.

Sconto al VAN corretto per il rischio

Una volta sviluppati gli scenari e i rispettivi flussi di cassa e probabilità, è necessario attualizzare i flussi di cassa fino al presente. Da un lato, dobbiamo essere consapevoli del fatto che abbiamo già catturato una certa incertezza/rischio attraverso gli scenari, quindi non dovremmo utilizzare un tasso di sconto eccessivamente alto (stile del metodo del capitale di rischio). D'altra parte, nella fase iniziale in cui ci troviamo, maggiore è il rischio residuo (non catturato tramite scenari), giustificando un tasso di sconto più elevato. Ecco alcuni esempi di tassi di sconto per aziende biotecnologiche a diversi stadi di maturità:

È importante interpretare correttamente questo VAN aggiustato per il rischio: è un valore atteso, che maschera una distribuzione di risultati sottostante che può essere semplice come essere prossima al binario (ad esempio, un'azienda con un farmaco di fase III in cantiere) o molto più complessa nel caso di un'azienda con più farmaci in fase di sviluppo, il che ci porta al nostro prossimo argomento: come gestire più farmaci candidati.

Candidati a più farmaci: la vista del portafoglio

Usiamo un esempio per capire come una pipeline di un farmaco può differire da una con più farmaci. Sulla strada per la conferenza sugli investimenti biotecnologici, un imbroglione di strada ti afferra e ti offre un gioco di lancio di monete: a testa vinci $ 100; croce non ottieni nulla: quanto pagheresti per giocare? Quindi, un altro imbroglione di strada arriva e ti offre un gioco leggermente diverso: lancerà la moneta dieci volte e tu vinci $ 10 ogni volta che esce testa: quanto pagheresti per giocare in questo caso? Esaminiamo le potenziali distribuzioni dei risultati: matematicamente parlando, una distribuzione di Bernoulli a sinistra e una distribuzione binomiale a destra:

Le tue vincite previste sono in realtà $ 50 in entrambi i giochi; tuttavia, puoi facilmente vedere e capire intuitivamente che il gioco a 1 moneta è "più rischioso". Per quantificare questo rischio, possiamo guardare la deviazione standard delle tue vincite: $ 50 per il gioco a 1 moneta e circa $ 16 per il gioco a 10 monete. Pertanto, se fossi costretto a giocare e pagare il prezzo "equo" di $ 50, la maggior parte delle persone sceglierebbe il secondo gioco: il suo rendimento aggiustato per il rischio è superiore a quello del primo gioco, un punto su cui torneremo di seguito.

Certo, ormai hai capito che possiamo sostituire "coin flip" con (es) "farmaco di fase III" e impostare la probabilità su quella appropriata, in tal caso diciamo 65% come da tabella sopra (ignorando il successivo fase NDA)—una moneta che è sbilanciata a nostro favore! La custodia a una moneta sarebbe un'azienda con un solo farmaco di fase III nella sua pipeline, mentre la custodia a dieci monete potrebbe essere una società con dieci farmaci di fase III o (dal punto di vista, ad esempio, di un investitore biotecnologico) diversi companies with a total of ten phase III drugs in their pipelines (each single company may have as few as just one pipeline drug).

Even if we just stick to a simple fail/success binary outcome, you can see that the number of potential outcomes scales exponentially with the number of drugs (n), specifically: 2 ⁿ . Once we add in all necessary intermediate scenarios, as per the discussion above, things can get unwieldy quickly and too cumbersome to calculate by hand or on a spreadsheet. My choice would be to run a Monte Carlo simulation in an appropriate computing environment—not Excel!—eg, R. The simulation essentially “flips coins” (respecting the input probabilities the user provides) at every outcome node and runs a large number of trials, eventually covering/providing a meaningful sample of outcomes that could happen in the real world. The Monte Carlo simulation hence outputs a distribution of outcomes (specifically, NPVs) on which you can then calculate statistics like the mean and standard deviation.

One caveat: The probabilities of success for several drugs may not be statistically independent of each other—eg, imagine a company that has two (or even more) drugs that use the same innovative therapeutic approach, focusing on different conditions. In that case, the math becomes more complex and goes beyond the scope of this overview article.

So, in the line of comparing the coin flip games at the beginning of this section, how can one compare (in a quantified way) pipelines with several drugs against each other? This also goes beyond the scope of this article, but suffice to say we can borrow metrics from finance that are designed to adjust returns for risk—eg, the Shape ratio or Sortino ratio. In general, though, one takeaway from this section should be that multiple drugs (especially if independent of each other) de-risk the drug portfolio, which is also the reason why a one-drug, pre-clinical biotech startup may have to offer 100%+ expected IRRs to its venture investor, whereas that same venture fund, benefiting from diversification, may get away with offering 20-30% IRRs to its investors.

Does this mean every biotech company should try to have several candidate drugs? Non necessariamente. This is a complex question that depends, inter alia, on things like the company's scientific, management, and financial capacity. If you have the world's best team to work on a specific therapeutic approach, you can intuitively see that forcing that team to diversify into other areas may be distracting and therefore possibly even increase risk. If a biotech company wants to de-risk, there are, of course, also other ways—notably, via partnerships whereby, eg, the company gives up some upside (revenue share) in exchange for limiting downside (sharing R&D and/or eventual marketing cost). In such a partnership, a biotech company's drug may also help to de-risk the other company's overall pipeline, which brings us to final discussion.

What Is the Pipeline Worth to Somebody Else?

There is standalone value (the subject of this article up to this point) and then there is the value of a company to somebody else (like a partner, investor, or acquirer), which takes into account factors such as:

• Operational synergies—eg, on R&D, manufacturing, or marketing
• “Strategic” synergies
• Financial synergies—eg, the other company may have a lower hurdle rate due to lower cost of capital. (think a big, diversified pharma company)
• The de-risking impact we discussed in the previous section—ie, improving the acquiring company's risk-adjusted expected returns

Pensieri di separazione

As a finance professional and enthusiastic hobby biologist who loves to read biology books and take open online medicine courses, I am inclined to close on the following note: I hope that while the scientific work is the most important value driver of a biotech company, there is room for savvy financial experts to add value, such as tasks like conceiving and negotiating partnerships that increase risk-adjusted returns and hence value to all sides. As prominent biotech investor Stephen Diggle noted in a recent Bloomberg article: “Bringing financial expertise to fledgling biotech companies helps create value because management consists mostly of scientists who focus on research and development.” Of course, if the financial expert has some domain expertise and is passionate about the science, all the better!